Linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario, combinazione brentuximab-nivolumab efficace come terapia di salvataggio

La combinazione del coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30 brentuximab vedotin con l'inibitore del checkpoint immunitario nivolumab è apparsa attiva e ben tollerata come trattamento per i pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario in uno studio di fase I/II presentato ad Atlanta al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

La combinazione del coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30 brentuximab vedotin con l’inibitore del checkpoint immunitario nivolumab è apparsa attiva e ben tollerata come trattamento per i pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario in uno studio di fase I/II presentato ad Atlanta al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

La proteina CD30, il bersaglio di brentuximab vedotin, è un recettore espresso dalle cellule neoplastiche di Reed-Sternberg presenti nel microambiente infiammatorio/immunitario delle cellule del linfoma di Hodgkin classico. Il farmaco ha, quindi, le potenzialità per innescare una risposta immunitaria antitumorale attraverso la distruzione dei microtubuli delle cellule di Reed-Sternberg che esprimono CD30.

Nel contempo, nivolumab ha la capacità di bloccare il recettore PD-1, inibendo il legame con il suo ligando PD-1 e ripristinando una risposta immunitaria antitumorale. Pertanto, l'uccisione mirata delle cellule di Reed-Sternberg che esprimono CD30, in concomitanza con il ripristino della risposta immunitaria, potrebbe migliorare gli outcome nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario. Inoltre, questo regime di combinazione potrebbe allungare la durata delle risposte dopo il trapianto autologo di cellule staminali.

"Brentuximab vedotin e nivolumab sono trattamenti efficaci in monoterapia per il linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario" ha detto Alex F. Herriera, professore associato presso il Dipartimento di ematologia e trapianto di cellule ematopoietiche presso il centro City of Hope di Duarte, in California. "Abbiamo ipotizzato che brentuximab vedotin in associazione con nivolumab possa essere un regime di salvataggio attivo per il linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario, offrendo ai pazienti un'alternativa alla chemioterapia tradizionale" ha aggiunto l’autore, presentando i dati alla platea.

Lo studio presentato ad Atlanta è uno studio multicentrico in aperto, nel quale i ricercatori hanno valutato brentuximab vedotin in combinazione con nivolumab in cicli di 21 giorni per un massimo di 4 cicli. I partecipanti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin il giorno 1 del ciclo 1 e nivolumab 3 mg/kg il giorno 8 del ciclo 1, dopodiché è stata loro somministrata la stessa dose di entrambi gli agenti il giorno 1 dei cicli dal 2 al 4. Dopo la valutazione al termine del ciclo 4, i pazienti potevano essere sottoposti al trapianto di cellule staminali.

Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza, l'incidenza e la gravità degli eventi avversi e la percentuale di risposta completa, mentre gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di risposta obiettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) post-trapianto, la PFS complessiva e l'analisi dei biomarker.

Nelle parti 1 e 2 dello studio, sono stati arruolati 62 pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivato o risultato refrattario alla chemioterapia di prima linea, di cui 61 sono stati trattati con la combinazione; tuttavia, solo 58 pazienti hanno completato il trattamento; due interruzioni dello studio sono dipese da una decisione del paziente, una da un evento avverso (la neuropatia periferica) e una da una decisione dello sperimentatore.

L'età mediana dei partecipanti era di 36 anni, il 52% era di sesso femminile e il 90% aveva fatto una chemioterapia di prima linea. Complessivamente, il 45% del campione aveva una malattia risultata refrattaria da subito e il 31% aveva avuto una recidiva entro un anno dalla chemioterapia di prima linea.

Gli eventi avversi sono stati registrati dall'inizio del trattamento fino a 100 giorni dopo l'ultima somministrazione del regime terapeutico, compreso il trapianto di cellule staminali. Complessivamente, 60 pazienti (il 98%) hanno manifestato eventi avversi, di cui 40 eventi avversi di grado 1/2 e 19 eventi avversi di grado 3/4.

Reazioni correlate all'infusione si sono osservate nel 41% dei pazienti durante un'infusione di brentuximab vedotin. Queste reazioni si sono verificate più frequentemente durante il ciclo 2. Tuttavia, nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di questo evento avverso. Escludendo le reazioni correlate all'infusione, i potenziali eventi avversi immuno-correlati hanno avuto un’incidenza dell'82%, ma, di nuovo, nessun paziente ha interrotto il trattamento per questo motivo.

Nei 60 pazienti in cui si è potuta valutare l’efficacia, l'ORR è risultata dell'83% (IC al 95% 72%-92%), con 37 risposte complete (62%; IC al 95% 48%-74%) e 13 risposte parziali (22%; IC al 95% 12%-34%). Cinque pazienti (l’8%) hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia, in quattro (il 7%) la malattia ha mostrato segni di progressione durante il trattamento e un paziente (il 2%) ha avuto un miglioramento clinico.

Al momento dell'analisi, 54 pazienti avevano iniziato le procedure per il trapianto autologo di cellule staminali. Il trattamento con la combinazione sperimentale non è sembrato influenzare la mobilizzazione delle cellule staminali e la resa della raccolta o l'attecchimento delle cellule e i pazienti non sembrano aver avuto un aumento della tossicità durante o dopo il periodo di trapianto.

Complessivamente, 41 pazienti trattati con la combinazione più il trapianto autologo e 16 pazienti sottoposti alla terapia di salvataggio più il trattamento con il regime di combinazione continuano a essere seguiti. Il follow-up mediano è di 8 mesi e la durata della risposta mediana non è stata raggiunta.
La PFS a 6 mesi è risultata dell'89% (IC al 95% 75%-95%).

I ricercatori hanno utilizzato l'immunofenotipizzazione del sangue periferico, l’analisi delle citochine/chemochine sieriche, il sequenziamento del recettore delle cellule T e la colorazione delle citochine intracellulari per determinare l'effetto della combinazione sul sistema immunitario.

Hanno così scoperto che il trattamento con brentuximab vedotin più nivolumab ha aumentato il numero di cellule T circolanti, nonché le chemochine e le citochine attivanti l l’immunità innata e adattativa. La combinazione ha anche aumentato la capacità delle cellule T della memoria di scatenare una risposta immunitaria.

In virtù di questa "attività incoraggiante", la combinazione di brentuximab vedotin più nivolumab sarà ulteriormente studiata in diversi setting, tra cui uno studio registrativo di fase III in pazienti con linfoma di Hodgkin avanzato non candidabili al trapianto autologo di staminali o dopo il fallimento del trapianto, ha detto Herrera.

A.F. Herrera, et al. Results from a phase I/II study of brentuximab vedotin in combination with nivolumab in patients with relapsed or refractory hodgkin lymphoma. ASH 2017; abstract 649.
leggi