Linfoma di Hodgkin refrattario, risposta oltre 80% con le CAR T-cells KTE-C19

Pił dell'80% dei pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario ha ottenuto una risposta obiettiva al trattamento con l'immunoterapia con CAR T-cells axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) nello studio pivotal di fase II ZUMA-1, di cui sono stati presentati gli ultimi risultati aggiornati a Washington, al congresso dell'American Association of Cancer Research (AACR).

Più dell'80% dei pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario ha ottenuto una risposta obiettiva al trattamento con l’immunoterapia con CAR T-cells axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) nello studio pivotal di fase II ZUMA-1, di cui sono stati presentati gli ultimi risultati aggiornati a Washington, al congresso dell’American Association of Cancer Research (AACR).
La percentuale di risposta obiettiva (ORR) dell'82% ottenuta in 101 pazienti comprendeva risposte complete nel 54% dei casi. In generale, le risposte sono state durature e persistenti per una mediana di 8,2 mesi, ha riferito il primo autore del lavoro, Frederick L. Locke, del Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 5,9 mesi. Tra i pazienti che hanno raggiunto risposte obiettive, la sopravvivenza globale (OS) mediana non era ancora stata raggiunta dopo un follow-up mediano di 8,7 mesi.
"Questo è il primo studio pivotal sulle CAR T-cell anti-CD19 nel linfoma di Hodgkin refrattario e aggressivo, e i risultati hanno dimostrato un beneficio significativo per i pazienti per i quali non sono disponibili opzioni curative" ha detto Locke, sottolineando come "il tasso di risposta completa del 54% sia circa sette volte superiore al tasso di controllo storico dell'8% nei pazienti con linfoma refrattario non Hodgkin".
I risultati dello studio ZUMA-1 sono stati presentati da Kite Pharma alla Food and Drug Administration a supporto della domanda di approvazione di axicabtagene ciloleucel come potenziale trattamento per i pazienti non ammissibili al trapianto con linfoma di Hodgkin aggressivo recidivante o refrattario. L'azienda, che ha già ricevuto dall’agenzia la designazione di ‘breakthrough therapy’, ha anticipato di voler lanciare axileabtagene ciloleucel quest'anno, se avrà il via libera dell’Fda.
Axicabtagene ciloleucel, ora identificato anche come Axi-cel, è stato sviluppato modificando geneticamente le cellule T del paziente in modo da far esprimere un recettore chimerico in grado di riconoscere un antigene tumorale (chimeric antigen receptor, CAR), nel caso specifico l'antigene CD19, una proteina espressa sulla superficie cellulare dei linfomi e delle leucemie.
Beneficio duraturo e tossicità gestibili
Locke ha affermato che i pazienti dello studio ZUMA-1 hanno manifestato un beneficio duraturo con tossicità gestibili. "La risposta è in corso nel 44% dei pazienti che rispondono" ha detto l’autore. Inoltre, ha aggiunto, “nella maggior parte dei pazienti si sono manifestati eventi neurologici e la sindrome da rilascio di citochine, che, tuttavia, sono risultati generalmente reversibili".

Un'analisi dei potenziali marker di beneficio clinico della terapia ha mostrato "un’efficacia e una sicurezza coerenti in un ampio ventaglio di rapporti CD4/CD8" ha affermato Locke, che ha presentato i risultati relativi ai biomarker di lisi in una seconda presentazione.
La risposta obiettiva è risultata associata a livelli elevati di CAR T-cells anti-CD19.

Livelli elevati di CAR T-cells anti-CD19 sono risultati associati anche a eventi neurologici di grado elevato, ma non alla sindrome da rilascio di citochine,
entrambi effetti avversi comuni di quest’immunoterapia cellulare. L’aumento della produzione di citochine e chemiochine è risultato associato a eventi neurologici di grado 3 o superiore e sindrome da rilascio di citochine, ha riferito Locke.

Sostanziali bisogni non soddisfatti nei pazienti con linfoma di Hodgkin
La terapia con CAR T-cells è stata sviluppata e si è evoluta, in parte, come risposta a una sostanziale necessità non soddisfatta nel linfoma di Hodgkin refrattario e aggressivo. I risultati che si ottengono in questi pazienti rimangono scarsi, come risulta da una recente metanalisi che ha mostrato una percentuale di risposta complessivo del 26% e un’OS mediana di 6,6 mesi.
I risultati dello studio ZUMA-1 presentati da Locke si riferiscono a due coorti di pazienti con linfoma di Hodgkin aggressivo e refrattario, di cui una costituita da 72 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) refrattario e la seconda formata da 20 pazienti con linfoma a cellule B primitivo del mediastino (PMBCL) o linfoma follicolare trasformato (TFL) refrattario.
I pazienti arruolati avevano una malattia risultata refrattaria alla chemioterapia, definita come assenza di risposta al regime chemioterapico più recente o una ricaduta entro 12 mesi dal trapianto di cellule staminali. Altri criteri di inclusione comprendevano un trattamento precedente con un anticorpo anti-CD20, un'esposizione a un’antraciclina e un performance status ECOG pari a 0-1.
L’endpoint primario del trial era l’ORR, mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano la durata della risposta, l’OS, la sicurezza e i livelli delle CAR T-cells e delle citochine.
Sono stati arruolati 111 pazienti presso 22 centri e non era consentita alcuna terapia ponte prima del condizionamento, effettuato con ciclofosfamide 500 mg/m2 più fludarabina 30 mg/m2, somministrata per 3 giorni. Successivamente, 101 pazienti sono stati trattati con axicabtagene ciloleucel, somministrato una volta a una dose di 2 x 106 cellule CAR+/kg.
Altissima percentuale di successo nella produzione delle CAR T-cells
La percentuale di successo nella produzione delle CAR T-cells è stata del 99% e il tempo di transizione dall’aferesi fino alla consegna delle cellule modificate al centro dove si conduceva la sperimentazione ha superato i 17 giorni, ha detto Locke.
L'analisi primaria è stata fatta su 92 pazienti e l'analisi intention-to-treat (ITT) su tutti i 101 pazienti. La popolazione ITT era costituita da 77 pazienti con DLBCL e 24 con PMBCL/TFL, inoltre 78 pazienti erano risultati refrattari alla terapia di seconda linea o di linee successive e 21 avevano avuto una recidiva post-trapianto entro 12 mesi dalla procedura.
L'analisi ITT dell'endpoint primario ha mostrato un’ORR dell'82% nei pazienti con DLBCL (con una risposta completa nel 49% dei casi), dell’83% in quelli con PMBCL/TFL (con una risposta completa del 71%) e dell'82% in tutti i 101 pazienti.
"Le risposte sono risultate coerenti in tutti le covariate chiave" ha riferito Locke.
Risposta aumentata nel tempo
Sia l’ORR che le risposte complete sono aumentate nel tempo. A 6 mesi, nella popolazione ITT l’ORR e risultata del 41%, con una risposta completa del 36%, mentre nella coorte con DLBCL le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 36% e 31% e per la coorte PMBCL/TFL del 54% e 50%.
La durata mediana della risposta di 8,2 mesi è dipesa principalmente da risposte complete durevoli, in quanto la mediana doveva ancora essere raggiunta. Al contrario, la durata mediana delle risposte parziali è stata di 1,9 mesi.
Sebbene l’OS mediana debba ancora essere raggiunta nei pazienti che hanno risposto al trattamento, il limite inferiore degli intervalli di confidenza è risultato di 10,5 mesi. Inoltre, nella popolazione ITT l’OS a 6 mesi è risultata dell'80%.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 sono stati l'anemia (43%), la neutropenia (39%), il numero di neutrofili (32%), la neutropenia febbrile (31%), la diminuzione del numero di globuli bianchi (29%), la trombocitopenia (24%), l’encefalopatia (21%) e una diminuzione del numero dei linfociti (20%).
La sindrome da rilascio di citochine di grado 3 si è manifestata nel 18% dei 62 pazienti inclusi in un'analisi temporanea e nel 13% dei pazienti nell'analisi ITT. L'incidenza degli eventi neurologici di grado 3 è risultata del 34% nell'analisi ad interim e del 28% nell'analisi finale. Inoltre, durante il trial si sono verificati tre eventi avversi di grado 5 (fatali), tutti prima dell'analisi interim.
Sindrome da rilascio di citochine risolta in quasi tutti i casi
"Tutti i casi di sindrome da rilascio di citochine sono stati risolti tranne una linfoistiocitosi emofagocitica e un caso di arresto cardiaco e tutti gli eventi neurologici si sono risolti tranne un caso di compromissione della memoria di grado 1" ha dichiarato Locke.
Locke e i colleghi hanno eseguito un'ampia analisi dei possibili profili immunitari associati alla risposta, alla sindrome da rilascio di citochine e agli eventi neurologici. La sindrome da rilascio di citochine è risultata mediata da livelli elevati di citochine infiammatorie, come l’IL-6. I sintomi comprendono febbre, tachicardia, ipotensione e ipossia. Gli eventi neurologici sono associati a livelli elevati di cellule T e/o livelli elevati di citochine. I sintomi comprendono confusione, tremore, afasia, encefalopatia e convulsioni.
L'approccio standard per la gestione della sindrome da rilascio di citochine e degli eventi neurologici nei pazienti trattati con le CAR T-cells è la somministrazione dell’antagonista del recettore dell’IL-6 tocilizumab e/o di corticosteroidi. Nello studio ZUMA-1, il 43% dei pazienti è stato trattato con tocilizumab e il 27% con corticosteroidi.
Analisi dei biomarker
I ricercatori hanno effettuato l'analisi dei biomarker sui campioni dell’aferesi. Locke ha fatto notare che, nonostante il materiale dell’aferesi di partenza fosse altamente eterogeneo, si è riusciti a raggiungere una percentuale di successo del 99%.
I ricercatori hanno valutato la risposta, l’incidenza della sindrome da rilascio di citochine di grado 3 e quella degli eventi neurologici di grado 3 in funzione dei rapporti CD4/8, ma non hanno trovato pattern coerenti. L’ORR e la percentuale di risposta completa più basse (rispettivamente 68% e 48%), nonché l’incidenza più alta di eventi neurologici di grado 3, si sono trovate nei pazienti del secondo quartile di rapporto CD4/8.
Negli altri tre quartili, l’ORR andava dall’83% al 92%, la risposta completa dal 50% al 67% e l’incidenza degli eventi neurologici di grado 3 dal 12% al 33%. Invece, in tutti i quartili considerati, l’incidenza della sindrome da rilascio di citochine di grado 3 variava dal 12% al 17%.
"Nei pazienti trattati con Axi-cel, i livelli di CAR T-cells hanno raggiunto un picco entro 7-14 giorni" ha dichiarato Locke. "L'espansione delle CAR T-cells è risultata associata a una risposta obiettiva e alla comparsa di eventi neurologici di grado 3" ha aggiunto l’ematologo.
Diversi tipi di biomarcatori sono risultati associati sia a sindrome da rilascio di citochine di grado 3 sia a eventi neurologici di grado 3: omeostatici, infiammatori, immunomodulanti, chemochine ed effettori.
Ulteriori analisi hanno dimostrato che i picchi di tre biomarcatori-  l’IL-2, il GM-CSF e la ferritina - sono risultati associati solo con eventi neurologici. Questi biomarcatori non sono risultati associati a sindrome da rilascio di citochine.
Durata delle risposte particolarmente degna di nota
Renier Brentjens, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, invitato a discutere lo studio, ha dichiarato che la durata delle risposte ottenute con la terapia con CAR T-cells, dimostrata da diversi gruppi di ricerca, è particolarmente degna di nota.
"Un numero notevole di pazienti sta tuttora rispondendo, e ciò è molto incoraggiante" ha affermato Brentjens, che è un pioniere in questo campo. "Il trattamento è risultato ragionevolmente tollerato e ciò che è significativo è che l’OS mediana non è stata raggiunta nei pazienti che hanno risposto” ha aggiunto l’esperto.
"Lo studio ZUMA-1 rappresenta un grande passo avanti, in quanto è uno studio multicentrico di fase II che potrebbe consentire l'approvazione del trattamento da parte della Fda e la sua entrata in commercio" ha concluso Brentjens.
F.L. Locke, et al. Primary results from ZUMA-1: a pivotal trial of axicabtagene ciloleucel (Axi-cel; KTE-C19) in patients with refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). AACR 2017; abstract CT019.
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