In uno studio di fase II presentato al recente congresso dell’ASCO, a Chicago, l’aggiunta di brentuximab vedotin al regime chemioterapico standard R-CHOP ha portato a una percentuale di risposte obiettive dell’80% dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B avanzato, con remissioni complete in due terzi della popolazione studiata.

"Il trattamento con brentuximab vedotin in combinazione con R-CHOP si traduce in un alto tasso di risposta nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi ad alto rischio e a rischio intermedio-alto" ha detto l’autrice principale dello studio, Nancy Bartlett, della Washington University di St. Louis, presentando i risultati al congresso.

Lo studio ha coinvolto 53 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattati in precedenza. Il 96% era in stadio III/IV, il 38% era stato classificato come ad alto rischio e il 62% a rischio intermedio-alto. I partecipanti dovevano avere un performance status ECOG ≤ 2. L'età media era di 67 anni e il 79% del campione non aveva meno di 60 anni.

Venticinque pazienti (il 47%) erano CD-30 positivi, 24 (il 45%) sono risultati negativi e per quattro pazienti (l’8%) lo status di CD-30 non era un’informazione disponibile.
Due le dosi testate di brentuximab: 30 pazienti sono stati assegnati al trattamento con brentuximab 1,2 mg/kg e 23 al trattamento con 1,8 mg/kg più il regime standard R-CHOP. Brentuximab è stato somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni, per un massimo di sei cicli. Gli outcome primari erano la risposta e la sicurezza, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).

Durante una revisione dei dati operata, come da protocollo, da un comitato di monitoraggio della sicurezza dopo che i primi 10 pazienti in ciascun braccio hanno completato il trattamento, si è osservato che nel braccio trattato con 1,8 mg/kg tre pazienti hanno manifestato neuropatia periferica di grado 3, mentre nel braccio trattato con 1,2 mg/kg si è osservato un solo caso, ha riferito la Bartlett. Sulla base di questi risultati, il braccio trattato con la dose più alta è stato chiuso e tutte le altre somministrazioni di brentuximab sono state fatte con 1,2 mg/kg.

Due pazienti arruolati nello studio non hanno iniziato il trattamento, per cui l'analisi di sicurezza ed efficacia è stata fatta su 51 pazienti, di cui 29 trattai con 1,2 mg/kg e 22 con 1,8 mg/kg.
L'attività antitumorale è stata paragonabile nei due bracci. Nel complesso, 41 pazienti (l’80%) hanno ottenuto una risposta obiettiva, di cui 34 (il 67%) una remissione completa e sette (il 14%) una remissione parziale, mentre cinque (il 10%) hanno mostrato una progressione della malattia.

Nella popolazione complessiva, la PFS è stata del 79% e quella a 12 mesi del 65%; inoltre, i risultati di PFS sono apparsi simili con i due diversi dosaggi.

La percentuale di risposta obiettiva è risultata comparabile nei pazienti CD-30-positivi (84%) e in quelli CD-30 negativi (83%). Tuttavia, ha riferito la Bartlett, si è vista una tendenza verso una maggiore percentuale di remissione completa nei pazienti CD-30 positivi, con un tasso di remissione completa del 76% contro 61% nei pazienti CD-30-negativi.

Anche la PFS a 6 mesi è risultata simile nei due sottogruppi; quella a 12 mesi è risultata dell'86% nel sottogruppo dei pazienti CD-30-positivi contro 58% in quello dei pazienti CD-30-negativi, ma la differenza non è risultata statisticamente significativa.

Come previsto, le tossicità sono risultate superiori nel gruppo trattato con 1,8 mg/kg. Gli eventi avversi più frequenti nel braccio trattato con il dosaggio più alto rispetto a quello trattato con il dosaggio più basso sono stati neuropatia sensoriale periferica (69% contro 55%), affaticamento (68% contro 55%), nausea (68% contro 45%), diarrea (60% contro 48%), vomito (55% contro 24%) e neuropatia periferica (36% contro 13%).

La Bartlett ha anche definito significativo il fatto che circa il 35% dei pazienti in ciascuna coorte abbia sviluppato neutropenia febbrile nonostante almeno il 90% fosse sottoposto a profilassi con fattori di crescita e ha detto che questa percentuale è certamente superiore a quella riportata nei pazienti trattati con il regime standard R-CHOP e sottoposti alla profilassi con fattori di crescita.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 riportati nella popolazione generale dello studio sono stati neutropenia, neutropenia febbrile e anemia. Ci sono stati due decessi correlati al trattamento durante lo studio (entrambi nel braccio trattato con 1,2 mg/kg) e cinque pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.

Concludendo la sua presentazione, la Bartlett ha detto che "sebbene i risultati sembrino promettenti, in ultima analisi, sarebbe necessario un trial randomizzato per determinare il vantaggio offerto dall’aggiunta di brentuximab vedotin a R-CHOP nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B CD-30-positivi come terapia di prima linea.

 Anche se attualmente non è indicato come trattamento per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, brentuximab è stato approvato nell’agosto 2011 dalla Food and Drug Administration (Fda) con procedura accelerata e, successivamente, anche dalla European Medicines Agency come trattamento per i pazienti con linfoma di Hodgkin dopo il fallimento del trapianto autologo di cellule staminali o il fallimento di almeno due regimi chemioterapici precedenti nei pazienti non idonei al trapianto. Allo stesso tempo, il farmaco è stato approvato per il trattamento di pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule dopo fallimento di almeno un regime chemioterapico multiagente.

Nello scorso aprile, l’Fda ha concesso una ‘priority review’ a brentuximab come terapia di consolidamento dopo il trapianto autologo di cellule staminali nei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin a rischio di recidiva o progressione, sulla base dei risultati dello studio di fase III AETHERA, pubblicato il mese prima su The Lancet. L’agenzia dovrebbe esprimersi in via definitiva sull’approvazione il prossimo 18 agosto.

N.L. Bartlett, et al. Updated results of a phase II trial of brentuximab vedotin combined with R-CHOP in frontline treatment of patients (pts) with high-intermediate/high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). J Clin Oncol. 2015;(suppl; abstr 8506).
http://meetinglibrary.asco.org/content/145188-156