Linfoma diffuso a grandi cellule B, allo studio in prima linea l'anti-CD79b polotuzumab vedotin

Un nuovo farmaco sperimentale Ŕ oggetto di studio come terapia di prima linea per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B a rischio intermedio o elevato. Si tratta di polatuzumab vedotin (RG7596, sviluppato da Hoffmann-La Roche), un anticorpo diretto specificamente contro l'antigene CD79b e coniugato con l'agente disgregante dei microtubuli monometil auristatina E attraverso un linker stabile.

Un nuovo farmaco sperimentale è oggetto di studio come terapia di prima linea per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B a rischio intermedio o elevato. Si tratta di polatuzumab vedotin (RG7596, sviluppato da Hoffmann-La Roche), un anticorpo diretto specificamente contro l’antigene CD79b e coniugato con l'agente disgregante dei microtubuli monometil auristatina E attraverso un linker stabile.

Il nuovo coniugato anticorpo-farmaco viene testato in combinazione con il regime R-CHP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone) come trattamento di prima linea nello studio multicentrico e randomizzato fase III POLARIX.

Nel trial, questa combinazione viene confrontata con il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone), che è l'attuale standard di cura di prima linea per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B. Sebbene molti pazienti con questa neoplasia trattati con il regime standard R-CHOP guariscano, dal 30% al 40% di essi recidiva e coloro che recidivano precocemente hanno una prognosi sfavorevole.

“Lo studio si propone di affrontare questi problemi valutando un nuovo approccio per il trattamento di prima linea del linfoma diffuso a grandi cellule B, con il quale si potrebbero migliorare i risultati che si ottengono con R-CHOP" ha detto l’autore principale dello studio, Christopher R. Flowers, professore di ematologia e oncologia medica presso la Emory University di Atlanta. Flowers è anche direttore dell’Emory Lymphoma Program e direttore scientifico di Winship Research Informatics Shared Resource presso il Winship Cancer Institute della Emory University.

Nello studio POLARIX saranno arruolati pazienti con qualsiasi sottotipo di linfoma diffuso a grandi cellule B CD20-positivo, non sottoposti in precedenza ad alcun trattamento, aventi un perfomance status ECOG da 0 a 2, una frazione di eiezione cardiaca almeno del 50% e una malattia a rischio da intermedio ad alto, cioè con un punteggio dell'International Prognostic Index (IPI) compreso fra 2-5. I pazienti con un punteggio dell’IPI da 2 a 5 hanno un maggior rischio di recidiva e una sopravvivenza inferiore quando trattati con il regime R-CHOP standard rispetto alla popolazione generale di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.

Flowers e i colleghi valuteranno la sicurezza e l'efficacia di polatuzumab vedotin, utilizzando come endpoint primario la sopravvivenza libera da progressione (PFS) misurata dagli sperimentatori; inoltre, si valuteranno anche potenziali biomarcatori che permettano di prevedere quali pazienti ottengono risultati migliori e come mezzo per definire nuovi approcci terapeutici in futuro.

Polatuzumab vedotin è anticorpo monoclonale specifico anti-CD79b coniugato a una citotossina molto potente che viene rilascia selettivamente e direttamente nelle cellule tumorali.
Gli studi precedenti sul farmaco hanno dato risultati positivi. In un trial di fase Ib/II di escalation del dosaggio, il profilo di sicurezza è apparso accettabile e si è fissata come dose raccomandata per la fase II 1,8 mg/kg di polatuzumab vedotin in combinazione con R-CHP.

I risultati aggiornati dello studio, presentati nel giugno scorso a Madrid all’ultimo congresso della European Hematology Association, hanno evidenziato risposte promettenti in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B o linfoma follicolare. Il trial ha coinvolto 65 pazienti e 64 hanno ricevuto più di una dose di polotuzumab vedotin. I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B che hanno completato la terapia con polotuzumab vedotin più il regime R-CHP sono stati 45, di cui 40 nella fase II dello studio. Alla fine del trattamento nella parte di fase II dello studio, il 78% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa e il 13% una risposta parziale.

Il 58% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi di grado 3/4, fra cui neutropenia (27%) e neutropenia febbrile (11%); inoltre, un paziente ha manifestato fibrillazione atriale di grado 5.

In 17 pazienti (il 38%) sono stati riportati eventi avversi gravi, fra cui tre casi di neutropenia febbrile e due casi ciascuno di neutropenia, polmonite, embolia polmonare e influenza A.

"Un evento avverso di particolare interesse è stato la neuropatia periferica, dato che l'MMAE è un agente che distrugge i microtubuli" ha detto Flowers. La neuropatia periferica si è manifestata in 18 pazienti, con 12 casi di grado 1, quattro di grado 2 e due di grado 3. Tutte i casi di neuropatia periferica di grado 2/3 che attribuibili a polatuzumab vedotin si sono verificati al quinto ciclo di trattamento o successivamente. Per questo motivo, ha riferito il professor, nel protcollo dello studio POLARIX la durata del tratamento è stata limitata a 6 cicli di chemoimmunoterapia con o senza polotuzumab vedotin.