Linfoma diffuso a grandi cellule B, attivo come terapia di salvataggio blinatumomab più desametasone

Blinatumomab, somministrato con un regime di aumento del dosaggio graduale e associato a una profilassi con desametasone si è dimostrato attivo in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, recidivato o refrattario in uno studio multicentrico tedesco di fase II pubblicato di recente su Blood.

Blinatumomab, somministrato con un regime di aumento del dosaggio graduale e associato a una profilassi con desametasone si è dimostrato attivo in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, recidivato o refrattario in uno studio multicentrico tedesco di fase II pubblicato di recente su Blood.

I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario rappresentano una popolazione pesantemente pretrattata, caratterizzata da un forte bisogno medico non soddisfatto, spiegano gli autori, guidati da Andreas Viardot.

Tra questi pazienti, quelli che riescono a ottenere una sopravvivenza libera da malattia prolungata sono ancora pochi. Inoltre, dall’introduzione dell’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab ad oggi l’incidenza delle ricadute è diminuita, ma ora è diventato più difficile trovare regimi chemioterapici di salvataggio efficaci per questi pazienti già trattati con rituximab.

Forti dei risultati incoraggianti ottenuti in fase I, Viardot e I colleghi hanno provato a testare l’efficacia e la sicurezza di blinatumomab in un gruppo più ampio di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario, valutando diversi regimi di somministrazione e associando il trattamento a una premedicazione con corticosteroidi per minimizzare l’ incidenza e la gravità degli eventi avversi, in particolare quelli neurologici e la sindrome da rilascio di citochine.

Blinatumomab è un anticorpo bispecifico attualmente approvato per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria, cromosoma Philadelphia negativa.

Al trial tedesco hanno partecipato 25 pazienti risultati refrattari all’ultimo trattamento effettuato, recidivati dopo il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche o recidivati e non candidabili al trapianto autologo.

In uno studio precedente di fase I in cui non si era adottata una strategia di dose-escalation, gli eventi avversi neurologici si sono dimostrati dose-limitanti in corrispondenza di una dose massima tollerata di blinatumomab pari a 60 mcg/die. Nello studio appena pubblicato, invece, gli autori hanno utilizzato una strategia di aumento del dosaggio graduale nell’arco di 14 giorni: l’anticorpo è stato somministrato alla dose di 9 mcg/d nella prima settimana, 28 mcg/d la seconda settimana e 112 mcg/die la settimana successiva.

Il trial prevedeva anche un braccio in cui si somministrava una dose flat pari a 112 mcg/die, che è stato però interrotto quasi subito perché i primi due pazienti arruolati hanno manifestato eventi avversi neurologici di grado 3.

Dopo il primo ciclo di trattamenti, i pazienti sono stati seguiti e valutati ogni 3 mesi per 2 anni dopo la prima valutazione della risposta. Quelli che ricadevano durante il follow-up potevano essere ritrattati per 8 settimane.

I partecipanti avevano già fatto una mediana di tre terapie precedenti e il tempo mediano trascorso dall’ultimo trattamento era di 1,5 mesi.

Tra i 21 pazienti valutabili che sono stati trattati con blinatumomab alla dose target di 112 mcg/die per almeno una settimana o che hanno interrotto il trattamento prima a causa di una progressione della malattia, la percentuale di risposta complessiva è stata del 43% e quella di risposta completa del 19%. " Perché il trattamento sia efficace sembra essere necessaria almeno una settimana di trattamento alla dose target di 112 mcg/die" scrivono Viardot e i colleghi.

Tre pazienti hanno avuto una risposta completa ritardata durante il follow up, senza aver fatto alcun ulteriore trattamento.

Gli eventi avversi più comuni sono stati tremore (48%), piressia (44%), affaticamentp (26%) ed edema (26%), mentre gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati trombocitopenia (17%) e leucopenia (17%).

Tra gli eventi neurologici di grado 3 si sono manifestati encefalopatia (9%) e afasia (9%), mentre non sono stati riportati eventi neurologici di grado di 4 o 5, né casi di sindrome da rilascio di citochine o tempesta di citochine. Inoltre, la maggior parte degli eventi neurologici si è risolta.

Alla luce di questi risultati, il gruppo tedesco scrive nelle conclusioni che “la monoterapia con blinatumomab potrebbe essere una componente del trattamento dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario”, ma “è necessario un aumento graduale del dosaggio fino alla dose target, per mitigare effetti collaterali noti, tra cui quelli neurologici”.

Dato che il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario progredisce rapidamente, aggiungono infine Viardot e i colleghi, servono ora ulteriori studi per definire l’approccio ottimale per raggiungere la dose target senza che i pazienti sospendano precocemente la terapia.

A. Viardot, et al. Phase 2 study of the bispecific T-cell engager (BiTE) antibody blinatumomab in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2016;127(11):1410-16.
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