Linfoma diffuso a grandi cellule B avanzato, risposte durature con le CAR T-cells liso-cel. #ASCO 2018

Il trattamento con le CAR T-cells liso-cel (lisocabtagene maraleucel), note in precedenza con la sigla JCAR017 e dirette contro l'antigene CD19, produce risposte durature in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, pesantemente pretrattato e sembra avere una tossicitÓ acuta gestibile. Lo dimostrano i risultati dello studio multicentrico TRANSCEND NHL 001, di cui Ŕ stato presentato un aggiornamento all'ultimo congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Il trattamento con le CAR T-cells liso-cel (lisocabtagene maraleucel), note in precedenza con la sigla JCAR017 e dirette contro l’antigene CD19, produce risposte durature in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, pesantemente pretrattato e sembra avere una tossicità acuta gestibile. Lo dimostrano i risultati dello studio multicentrico TRANSCEND NHL 001, di cui è stato presentato un aggiornamento all’ultimo congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

“I dati aggiuntivi dello studio TRANSCEND NHL 001mostrano un’efficacia e una sicurezza simile per i diversi dosaggi studiati di JCAR017 in pazienti con questa forma di linfoma non-Hodgkin a cellule B aggressivo recidivato/refrattario” ha affermato il primo autore dello studio, Jeremy S. Abramson, direttore del Lymphoma Program presso il Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston.

“I dati positivi di efficacia e sicurezza a lungo-termine continuano a dimostrare che JCAR017 potrebbe diventare un trattamento di punta per questi pazienti difficili da trattare. In particolare, la bassa incidenza di effetti collaterali associati a JCAR017 rappresenta un elemento a favore delle sue potenzialità come opzione terapeutica ‘best-in-class’ per questo tumore del sangue” ha aggiunto il professore.

Mix di cellule T CD4 e CD8 di composizione ben definita
Le CAR T-cells liso-cel, sviluppate da Celgene e Juno, consistono in una miscela di composizione definita di linfociti CD4 e CD8 con il dominio costimolatorio 4-1BB. La composizione definita, ha spiegato Abramson, “consente la somministrazione di una dose precisa e flat di CAR T-cells CD4 e CD8 in parti uguali, il che si traduce in una bassa variabilità della composizione del prodotto e della funzionalità delle cellule”.

Al momento dell’ingresso nello studio, i partecipanti sono stati sottoposti a leucaferesi, alla quale è seguita la produzione delle CAR T cells. Il tempo trascorso dall'aferesi all'infusione è stato inferiore a 3 settimane e la produzione di liso-cel ha avuto una percentuale di successo del 99% (132 pazienti su 134) ha riferito il professore.

Prima dell'infusione di liso-cel, i pazienti sono stati sottoposti a una linfodeplezione con fludarabina (30 mg/m2) e ciclofosfamide (300 mg/m2) al giorno, per 3 giorni. Nella parte di dose-finding dello studio sono stati utilizzati dosaggi diversi del prodotto: 50 milioni di cellule somministrati con una singola o doppia infusione e 100 milioni di cellule somministrati con una singola infusione. Dopo la parte di dose-finding, le singole infusioni da 50 e 100 milioni di cellule sono state ulteriormente studiate in una successiva valutazione e si è scelta la dose più alta per la coorte principale, costituita da pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, con un performance status ECOG pari a 0 o 1.

L'aggiornamento presentato al congresso americano si basa su dati analizzati fino al 4 maggio 2018 e comprende i risultati di 114 pazienti trattati con liso-cel, di cui 102 pazienti valutabili, 51 dei quali trattati con la dose pari a 100 milioni di cellule.

Riflettori puntati sul linfoma diffuso a grandi cellule B
Abramson ha evidenziato in particolare i dati di 37 pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione nella coorte chiave dello studio, formata da pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B de novo o trasformato da un linfoma follicolare e linfoma di grado elevato double hit o triple hit, ad alto rischio, trattati con la dose pari a 100 milioni di cellule.

Questi nuovi dati di follow-up a lungo termine rappresentano un ulteriore aggiornamento di quelli presentati nel dicembre scorso al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), ad Atlanta, e a quelli contenuti nell’abstract pubblicato sul sito dell’ASCO il 16 maggio scorso.

In questa coorte chiave di 37 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, a 6 mesi dall’infusione il 49% era ancora in remissione e il 46% ha mantenuto una risposta completa.
Quando Abramson e i colleghi hanno valutato il mantenimento della risposta oltre i 6 mesi nei pazienti trattati con tutti i livelli di dosaggio compresi tra 50 e 100 milioni di cellule, hanno visto che il 93% dei pazienti in remissione completa era ancora in questa condizione al momento del cut off dei dati.

Profilo di sicurezza gestibile, possibile l’infusione in ambulatorio
Gli eventi avversi più comuni in corso di trattamento manifestatisi nell’intera popolazione studiata con un'incidenza non inferiore al 25% sono stati neutropenia (63%), anemia (53%), affaticamento (46%), trombocitopenia (34%), diminuzione dell'appetito (29%), nausea (28 %), ipotensione (26%), tosse (26%), mal di testa (25%), capogiri (25%), stipsi (25%) e diarrea (25%).

La sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità di qualsiasi grado hanno avuto un'incidenza rispettivamente del 37% e del 23%, mentre gli stessi eventi avversi di grado 3 e 4 un'incidenza rispettivamente dell'1% e del 13%.
Abramson ha detto che nel complesso si è fatto un ricorso limitato ai farmaci di salvataggio. Si sono dovuti utilizzare tocilizumab nel 17% dei pazienti e corticosteroidi nel 21%. Inoltre, gli sperimentatori non hanno trovato differenze di incidenza della neurotossicità fra la dose più bassa di CAR T cells (50 milioni di cellule) e quella più alta (100 milioni di cellule), il che li ha indotti a scegliere la seconda come dose da utilizzare nella coorte chiave dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.

Sulla base del profilo di sicurezza rassicurante emerso in queste analisi si sta valutando anche la possibilità di somministrare liso-cel in un contesto ambulatoriale nell’ambito dello studio TRANSCEND; nel febbraio scorso, infatti, Abramson ha presentato ai BMT Tandem Meetings di Salt Lake City i risultati relativi a otto pazienti infusi in ambulatorio che suggeriscono la fattibilità di questo approccio, senza perdere in efficacia e sicurezza.

J. Abramson, et al. Updated safety and long term clinical outcomes in TRANSCEND NHL 001, pivotal trial of lisocabtagene maraleucel (JCAR017) in R/R aggressive NHL. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 7505).
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