Linfoma diffuso a grandi cellule B, beneficio delle CAR T-cells tisagenlecleucel dura nel tempo. #ASH2018

I pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario sottoposti a una singola infusione di CAR T-cells anti-CD19 tisagenlecleucel continuano a mostrare una risposta obiettiva duratura dopo una mediana di 19 mesi di follow-up. Il dato arriva da un aggiornamento dello studio multicentrico internazionale di fase 2 JULIET, appena presentato al meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

I pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario sottoposti a una singola infusione di CAR T-cells anti-CD19 tisagenlecleucel continuano a mostrare una risposta obiettiva duratura dopo una mediana di 19 mesi di follow-up. Il dato arriva da un aggiornamento dello studio multicentrico internazionale di fase 2 JULIET, appena presentato al meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Si tratta di un’analisi a 19 mesi (5 mesi in più rispetto alla precedente, presentata nel giungo scorso al congresso della European Hematology Association) e relativa a 99 pazienti seguiti per almeno 3 mesi. «Si tratta di un follow-up a lungo termine di dati preliminari riportati in precedenza», ha affermato in conferenza stampa l’autore che ha presentato l’aggiornamento Richard Thomas Maziarz, dell’Oregon Health & Science Knight Cancer Institute di Portland. «Quest’aggiornamento è importante perché all'inizio ci si chiede sempre se vi sia un bias di selezione. Quando si arriva a un follow-up di 19 mesi, tuttavia, si sta davvero guardando alla storia naturale della malattia».

Risposta obiettiva del 54% e 40% di remissioni complete
Dopo i 19 mesi di follow-up mediano, il tasso di risposta obiettiva (ORR, endpoint primario del trial) è risultato del 54%, con un tasso di remissione completa del 40% e un tasso di risposta parziale del 13%.

«Stiamo assistendo a un cambiamento nella storia naturale della malattia», ha proseguito Maziarz. Storicamente, infatti, per questi pazienti recidivati o refrattari, che hanno fatto più linee di chemioterapia e trapianti, raggiungere una remissione completa è un evento raro, che si verifica in meno del 10% dei casi.

Da notare che il 54% di coloro che inizialmente avevano ottenuto una risposta parziale hanno poi mostrato una risposta completa al trattamento, il che suggerisce che le CAR T cells infuse nei pazienti restano vitali e attive nel tempo, ha commentato l’autore.

Al momento dell'analisi, la mediana della durata della risposta non era stata ancora raggiunta, a indicare che la maggior parte di coloro che hanno risposto al trattamento stava ancora rispondendo quando sono stati analizzati i dati.

Lo studio JULIET
Lo studio JULIET è un trial registrativo a braccio singolo, in aperto, al quale hanno preso parte 27 centri di 10 Paesi, distribuiti in quattro continenti.
Il 21 maggio 2018, momento dell’ultimo cutoff dei dati, c’erano 167 pazienti arruolati nello studio, di cui 115 avevano ricevuto una singola infusione di tisagenlecleucel, a un dosaggio mediano di 3 x 108 cellule T CAR-positive.

Complessivamente, il 90% dei pazienti arruolati nello studio aveva fatto una terapia ponte e il 93% una chemioterapia linfodepletante prima dell'infusione delle CAR T-cells. Il tempo mediano trascorso dal momento dell'infusione al cutoff dei dati era di 19,3 mesi.

L'età mediana dei pazienti arruolati era di 56 anni (range: 22-76) e il 23% dei partecipanti aveva almeno 65 anni. Al basale, tre quarti (il 77%) presentavano un linfoma diffuso a grandi cellule B in stadio III/IV e il 17% una malattia double hit o triple hit. Più della metà (il 55%) aveva il sottotipo del centro germinale e il 43% aveva un linfoma diffuso a grandi cellule B con cellule B attivate. Inoltre, quasi la metà (49%) era stata sottoposta in precedenza a un trapianto di cellule staminali e il 51% aveva già fatto almeno tre terapie precedenti.

Tasso di sopravvivenza libera da recidiva pressoché invariato e costante a 12 e 18 mesi
Il tasso di sopravvivenza libera da recidiva (RFS), che era risultato del 66% a 6 mesi, è rimasto costante, e pari al 64%, nelle analisi a 12 mesi e a 18 mesi.
Dopo 11 mesi dall’infusione, non si sono osservate più ricadute.

La sopravvivenza globale (OS) mediana in tutti i pazienti infusi è risultata di 11,1 mesi ma non è ancora stata raggiunta per coloro che hanno ottenuto una remissione completa dopo il trattamento una tantum con tisagenlecleucel. L’OS a 12 mesi è risultata del 48% e quella a 18 mesi del 43%.

Inoltre, nessun paziente ha dovuto ricorrere al trapianto allogenico o autologo di staminali mentre era in remissione.

«Stiamo vedendo risposte prolungate e c’è un numero significativo di pazienti che resta in remissione», ha osservato Maziarz.

«Ci sono molti sottotipi di linfoma a grandi cellule, è una malattia molto complessa: in tutti i potenziali sottogruppi prognostici, non siamo riusciti a prevedere in quale di essi tisagenlecleucel sarebbe stato favorito o presumibilmente avrebbe fallito», ha aggiunto l’autore.

«In coloro che hanno ottenuto una risposta completa, la sopravvivenza globale mediana non è ancora stata raggiunta, ma vediamo che stiamo raggiungendo un plateau e stiamo sicuramente assistendo a un cambiamento nella storia naturale della malattia» ha ribadito lo specialista.

Profilo di sicurezza in linea con l’analisi precedente
Non sono stati segnalati nuovi decessi e il profilo di sicurezza e tollerabilità emerso da quest’ultima analisi è risultato coerente con quello riportato in precedenza.

Complessivamente, il 57% dei pazienti ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado (secondo la UPenn Grading Scale), il 14% ha avuto una CRS di grado 3 e il 9% una CRS di grado 4. La CRS è stata trattata con tocilizumab e steroidi.

L’incidenza degli eventi neurologici di qualsiasi grado è stata del 20%, quella degli eventi di grado 3 del 7% e quella degli eventi di grado del 44%. Tali eventi sono stati gestiti con misure di supporto.

Tuttavia, Maziarz ha osservato che il sistema di classificazione utilizzato per valutare il grado di questi eventi (quello della University of Pennsylvania, appunto, e non i criteri di Lee) ha portato, probabilmente, a una sovrastima della loro incidenza e sono in corso ulteriori studi per scoprire quali siano le reali frequenze degli eventi avversi.

Altri eventi avversi di interesse sono stati le citopenie prolungate, verificatesi nel 45% dei pazienti, e le infezioni, nel 37%. Inoltre, il 15% dei pazienti ha sviluppato neutropenia febbrile e il 2% sindrome da lisi tumorale.

Opzione potenzialmente salvavita per i pazienti ricaduti o refrattari
«Prima della terapia con le CAR-T cells, raggiungere e mantenere una risposta completa prolungata in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario era incredibilmente raro; ora stiamo osservando che il trattamento con tisagenlecleucel sia traduce in risposte complete durature più di un anno e mezzo dopo l'infusione», ha spiegato il primo firmatario del lavoro sul Nejm, Stephen J. Schuster, direttore del Lymphoma Program presso l’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania di Philadelphia.

"La terapia con CAR T-cells rappresenta un'alternativa potenzialmente salvavita per questi pazienti, che ora hanno a disposizione un trattamento che può aiutarli a raggiungere una remissione duratura anche dopo che altre terapie, incluso il trapianto, hanno fallito» ha aggiunto il professore.

«La durata della risposta e un profilo di sicurezza coerente con l’analisi precedente sono dati incredibilmente importanti, e i risultati di questa analisi aggiornata infondono ulteriore fiducia riguardo alle potenzialità di tisagenlecleucel per il trattamento di questi pazienti» ha concluso Schuster.

Tisagenlecleucel è stato approvato nel maggio 2018 dalla Food and Drug Administration e circa un mese dopo dalla European Medicines Agency sulla base di una valutazione iniziale dei dati dello studio JULIET, come trattamento per i pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.

S.J. Schuster, et al. Sustained Disease Control for Adult Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: An Updated Analysis of Juliet, a Global Pivotal Phase 2 Trial of Tisagenlecleucel. ASH 2018; abstract 1684.
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S.J. Schuster, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New Engl J Med. 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1804980
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