Linfoma diffuso a grandi cellule B, con le CART-cells tisagenilecleucel risposte durature nei pazienti recidivati/refrattari

Il trattamento con l'immunoterapia cellulare a base di CAR-T cells tisagenilecleucel (nota in precedenza come CTL019 e sviluppata da Novartis) ha permesso di ottenere una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 53,1% e risposte durature in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, altamente pretrattati.

Il trattamento con l’immunoterapia cellulare a base di CAR-T cells tisagenilecleucel (nota in precedenza come CTL019 e sviluppata da Novartis) ha permesso di ottenere una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 53,1% e risposte durature in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, altamente pretrattati.

Questi gli ultimi risultati, molto attesi, dello studio globale di fase II JULIET, presentati ad Atlanta durante i lavori del meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

Negli 81 pazienti sottoposti all’infusione, la percentuale di risposte complete è risultata del 39,5% e la percentuale di risposte parziali del 13,6%. In tutti gli 81 pazienti, al terzo mese la percentuale di risposta completa è risultata del 32% e quella di risposte parziali del 6%, mentre tra i 46 pazienti valutabili a 6 mesi, le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 30% e 7%.

"Ciò che è importante non è la percentuale di risposta complessiva. Ciò che è importante è la percentuale di risposta a 3 mesi, perché la maggior parte di questi pazienti rimarrà in remissione per anni" ha detto l’autore principale dello studio Stephen Schuster, professore di ematologia/oncologia presso l'Abramson Cancer Center dell'Università della Pennsylvania (UPenn), presentando i risultati. “Tra i 6 e i 9 mesi c’è una stabilità del 95%” ha aggiunto l’autore.

I presupposti
"I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B in cui le terapie disponibili hanno fallito e che hanno una recidiva o una malattia primariamente resistente, hanno una prognosi molto sfavorevole" ha ricordato il ricercatore in conferenza stampa, aggiungendo che "le percentuali di risposta alle terapie esistenti e disponibili è di circa l'8% per la risposta completa e il 18% per la risposta parziale, ma queste tendono ad essere di breve durata, mentre la sopravvivenza mediana di questi pazienti è di circa 4 mesi.

Fino ad oggi, la chemioterapia di salvataggio rappresentava uno standard di cura per questi pazienti, e coloro che rispondevano venivano sottoposti al trapianto di cellule staminali.
"Su 100 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, solo la metà potrà essere sottoposta al trapianto e, di questi, solo la metà risponderà alla chemioterapia e potrà passare al trapianto" ha sottolineato Schuster. "Coloro che vengono trapiantati in una certa percentuale andranno incontro a una recidiva, per cui, alla fine, il trapianto è in grado di sopravvivere a lungo termine, ma in pochissimi pazienti".

Primo successo in fase III in uno studio monocentrico
Uno studio monocentrico di fase III sul tisagenlecleucel in linfomi CD19-positivi recidivati/refrattari condotto presso la UPenn ha evidenziato un’ORR del 64% e una percentuale di risposta completa del 57%. Inoltre, tutti i pazienti con risposta completa rispondevano ancora dopo un follow-up mediano di 29 mesi.

"Ricordiamo che l’OS mediana per questo gruppo di pazienti è di circa 4 mesi, mentre i pazienti trattati nel nostro studio non avevano recidivato dopo un follow-up mediano di 29 mesi Questa terapia, quindi, ha chiaramente le potenzialità di soddisfare il bisogno finora non soddisfatto di trattamenti efficaci dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B che non rispondono alle nostre attuali terapie " ha proseguito Schuster.

Per estendere la generalizzabilità dei risultati, Schuster e i colleghi hanno avviato uno studio più ampio, JULIET appunto, che è il primo trial globale in cui si sia valutato l’impiego delle CAR T-cells in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.

Lo studio JULIET
JULIET è un trial multicentrico internazionale di fase II al quale hanno preso parte 27 centri di 10 Paesi distribuiti in quattro continenti. Al momento del cutoff dei dati, l’8 marzo 2017, erano stati arruolati 147 pazienti, 99 dei quali sottoposti a un’infusione con una singola dose di tisagenlecleucel (mediana 3,1 x 108 cellule; range: 0,1-6,0 x 108). Il 90% dei pazienti è stato sottoposto a una terapia ponte, i pazienti sono stati sottoposti a una ristadiazione prima dell'infusione e il 93% è stato sottoposto a una chemioterapia linfodepletante.

L'età mediana dei pazienti era di 56 anni (range: 22-76 anni) e il 77% del campione aveva una malattia in stadio III/IV al basale. Il 47% dei pazienti aveva fatto il trapianto autologo; inoltre, i pazienti avevano fatto in precedenza una mediana di 3 linee di terapia (range: 1-6), il 95% ne aveva fatte almeno 2 e il 51% 3 o più.

Risposte profonde e durature
Le percentuali di risposta sono risultate coerenti nei diversi sottogruppi prognostici, inclusi i pazienti sottoposti al trapianto autologo e quelli con linfoma ‘double hit’.
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta e la probabilità di non avere recidive a 6 mesi dall’infusione è risultata del 73,5% (IC al 95% 52,0-86,6).

Schuster si è detto convinto che, così come nello studio monocentrico condotto presso la UPenn, anche nello studio JULIET si vedranno remissioni durature, che si mantengono per anni, con una sola infusione di CAR T-cells.

Nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o una risposta parziale, nessuno ha dovuto fare il trapianto allogenico o autologo.
Anche la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta e la probabilità di sopravvivenza a 6 mesi è risultata pari al 64,5% (IC al 95% 51,5-74,8). Tra i pazienti che hanno risposto alla terapia, tisagenlecleucel è stato rilevato nel sangue periferico mediante PCR quantitativa per un periodo fino a 367 giorni.

I dati di sicurezza
L'incidenza degli eventi avversi di particolare interesse è stata valutata in 99 pazienti. Gli eventi avversi di particolare interesse frequenti sono stati la sindrome da rilascio di citochine (con un’incidenza complessiva del 58%; di grado 3 nel 15% dei casi e di grado 4 nell’8%), eventi neurologici (21%; di grado 3 nell’8% dei casi e di grado 4 nel 4%), citopenia prolungata (36%; di grado 3 nel 15% dei casi e di grado 4 nel 12%), infezioni (34%; di grado 3 nel 18% dei casi e di grado 4 nel 2%) e neutropenia febbrile (13%; di grado 3 nell’11% dei casi e di grado 4 nel 2%).

Non ci sono stati decessi dovuti a tisagenlecleucel, sindrome da rilascio di citochine o edema cerebrale. In 26 pazienti l’infusione è stata fatta in ambulatorio grazie al fatto che nel protocollo si è utilizzata una chemioterapia più leggera.

“Complessivamente, questi risultati confermano il beneficio duraturo di tisagenlecleucel già evidenziato nello studio monocentrico” ha rimarcato Schuster.
I primi risultati dello studio JULIET erano stati presentati in giugno a Lugano all’International Conference on Malignant Lymphoma. Dopo un follow-up mediano di 3,7 mesi, l'ORR in 51 pazienti era risultata del 59% (IC al 95% 44,2%-72,4%, P < 0,0001), con una percentuale di risposte complete del 43% e una di risposte parziali del 16%.

Distribuzione globale fattibile con produzione centralizzata
Nelle sue considerazioni conclusive, il ricercatore ha anche osservato che lo studio internazionale ha dimostrato "la fattibilità della distribuzione globale di queste cellule utilizzando la leucaferesi crioconservata e una produzione centralizzata", aggiungendo che "questa tecnologia è esportabile". Inoltre, ha riferito che il tempo di produzione delle cellule T modificate (uno degli aspetti su cui si gioca la competizione con altri produttori di CAR T-cells, ndr) si è ridotto da 30 a 22 giorni, dimostrando che la tecnologia continua a migliorare.

Nell'agosto 2017, tisagenlecleucel, un’immunoterapia con CAR T-cells dirette contro l’antigene CD19, è stata approvata dalla Food and Drug Administration (Fda) per il trattamento di bambini e adulti fino a 25 anni affetti da leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B, prima terapia a base di CAR-T cells ad essere approvata non solo negli Stati Uniti, ma a livello mondiale.

Sulla base dei risultati dello studio JULIET, Novartis ha presentato sia all’agenzia statunitense sia a quella europea la domanda di ampliamento dell’indicazione di tisagenlecleucel, in modo da comprendere anche il trattamento dei  pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario non candidabili al trapianto autologo di cellule staminali e nell’aprile scorso l’Fda ha concesso a questa terapia cellulare la designazione di terapia rivoluzionaria e fortemente innovativa per questa popolazione di pazienti. L’azienda sarà pronta per la produzione su larga scala del prodotto nel 2018.

Alessandra Terzaghi
S.J. Schuster, et al. Primary analysis of Juliet: A global, pivotal, phase 2 trial of CTL019 in adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. ASH 2017; abstract 577.
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Linfoma diffuso a grandi cellule B, con le CART-cells tisagenilecleucel risposte durature nei pazienti recidivati/refrattari
Il trattamento con l’immunoterapia cellulare a base di CAR-T cells tisagenilecleucel (nota in precedenza come CTL019 e sviluppata da Novartis) ha permesso di ottenere una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 53,1% e risposte durature in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, altamente pretrattati. Questi gli ultimi risultati, molto attesi, dello studio globale di fase II JULIET, presentati ad Atlanta durante i lavori del meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
Negli 81 pazienti sottoposti all’infusione, la percentuale di risposte complete è risultata del 39,5% e la percentuale di risposte parziali del 13,6%. In tutti gli 81 pazienti, al terzo mese la percentuale di risposta completa è risultata del 32% e quella di risposte parziali del 6%, mentre tra i 46 pazienti valutabili a 6 mesi, le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 30% e 7%.
"Ciò che è importante non è la percentuale di risposta complessiva. Ciò che è importante è la percentuale di risposta a 3 mesi, perché la maggior parte di questi pazienti rimarrà in remissione per anni" ha detto l’autore principale dello studio Stephen Schuster, professore di ematologia/oncologia presso l'Abramson Cancer Center dell'Università della Pennsylvania (UPenn), presentando i risultati. “Tra i 6 e i 9 mesi c’è una stabilità del 95%” ha aggiunto l’autore.
I presupposti
"I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B in cui le terapie disponibili hanno fallito e che hanno una recidiva o una malattia primariamente resistente, hanno una prognosi molto sfavorevole" ha ricordato il ricercatore in conferenza stampa, aggiungendo che "le percentuali di risposta alle terapie esistenti e disponibili è di circa l'8% per la risposta completa e il 18% per la risposta parziale, ma queste tendono ad essere di breve durata, mentre la sopravvivenza mediana di questi pazienti è di circa 4 mesi.
Fino ad oggi, la chemioterapia di salvataggio rappresentava uno standard di cura per questi pazienti, e coloro che rispondevano venivano sottoposti al trapianto di cellule staminali.
"Su 100 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, solo la metà potrà essere sottoposta al trapianto e, di questi, solo la metà risponderà alla chemioterapia e potrà passare al trapianto" ha sottolineato Schuster. "Coloro che vengono trapiantati in una certa percentuale andranno incontro a una recidiva, per cui, alla fine, il trapianto è in grado di sopravvivere a lungo termine, ma in pochissimi pazienti".
Primo successo in fase III in uno studio monocentrico
Uno studio monocentrico di fase III sul tisagenlecleucel in linfomi CD19-positivi recidivati/refrattari condotto presso la UPenn ha evidenziato un’ORR del 64% e una percentuale di risposta completa del 57%. Inoltre, tutti i pazienti con risposta completa rispondevano ancora dopo un follow-up mediano di 29 mesi.
"Ricordiamo che l’OS mediana per questo gruppo di pazienti è di circa 4 mesi, mentre i pazienti trattati nel nostro studio non avevano recidivato dopo un follow-up mediano di 29 mesi Questa terapia, quindi, ha chiaramente le potenzialità di soddisfare il bisogno finora non soddisfatto di trattamenti efficaci dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B che non rispondono alle nostre attuali terapie " ha proseguito Schuster.
Per estendere la generalizzabilità dei risultati, Schuster e i colleghi hanno avviato uno studio più ampio, JULIET appunto, che è il primo trial globale in cui si sia valutato l’impiego delle CAR T-cells in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.
Lo studio JULIET
JULIET è un trial multicentrico internazionale di fase II al quale hanno preso parte 27 centri di 10 Paesi distribuiti in quattro continenti. Al momento del cutoff dei dati, l’8 marzo 2017, erano stati arruolati 147 pazienti, 99 dei quali sottoposti a un’infusione con una singola dose di tisagenlecleucel (mediana 3,1 x 108 cellule; range: 0,1-6,0 x 108). Il 90% dei pazienti è stato sottoposto a una terapia ponte, i pazienti sono stati sottoposti a una ristadiazione prima dell'infusione e il 93% è stato sottoposto a una chemioterapia linfodepletante.
L'età mediana dei pazienti era di 56 anni (range: 22-76 anni) e il 77% del campione aveva una malattia in stadio III/IV al basale. Il 47% dei pazienti aveva fatto il trapianto autologo; inoltre, i pazienti avevano fatto in precedenza una mediana di 3 linee di terapia (range: 1-6), il 95% ne aveva fatte almeno 2 e il 51% 3 o più.
Risposte profonde e durature
Le percentuali di risposta sono risultate coerenti nei diversi sottogruppi prognostici, inclusi i pazienti sottoposti al trapianto autologo e quelli con linfoma ‘double hit’.
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta e la probabilità di non avere recidive a 6 mesi dall’infusione è risultata del 73,5% (IC al 95% 52,0-86,6).
Schuster si è detto convinto che, così come nello studio monocentrico condotto presso la UPenn, anche nello studio JULIET si vedranno remissioni durature, che si mantengono per anni, con una sola infusione di CAR T-cells.
Nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o una risposta parziale, nessuno ha dovuto fare il trapianto allogenico o autologo.
Anche la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta e la probabilità di sopravvivenza a 6 mesi è risultata pari al 64,5% (IC al 95% 51,5-74,8). Tra i pazienti che hanno risposto alla terapia, tisagenlecleucel è stato rilevato nel sangue periferico mediante PCR quantitativa per un periodo fino a 367 giorni.
I dati di sicurezza
L'incidenza degli eventi avversi di particolare interesse è stata valutata in 99 pazienti. Gli eventi avversi di particolare interesse frequenti sono stati la sindrome da rilascio di citochine (con un’incidenza complessiva del 58%; di grado 3 nel 15% dei casi e di grado 4 nell’8%), eventi neurologici (21%; di grado 3 nell’8% dei casi e di grado 4 nel 4%), citopenia prolungata (36%; di grado 3 nel 15% dei casi e di grado 4 nel 12%), infezioni (34%; di grado 3 nel 18% dei casi e di grado 4 nel 2%) e neutropenia febbrile (13%; di grado 3 nell’11% dei casi e di grado 4 nel 2%).
Non ci sono stati decessi dovuti a tisagenlecleucel, sindrome da rilascio di citochine o edema cerebrale. In 26 pazienti l’infusione è stata fatta in ambulatorio grazie al fatto che nel protocollo si è utilizzata una chemioterapia più leggera.
“Complessivamente, questi risultati confermano il beneficio duraturo di tisagenlecleucel già evidenziato nello studio monocentrico” ha rimarcato Schuster.
I primi risultati dello studio JULIET erano stati presentati in giugno a Lugano all’International Conference on Malignant Lymphoma. Dopo un follow-up mediano di 3,7 mesi, l'ORR in 51 pazienti era risultata del 59% (IC al 95% 44,2%-72,4%, P < 0,0001), con una percentuale di risposte complete del 43% e una di risposte parziali del 16%.
Distribuzione globale fattibile con produzione centralizzata
Nelle sue considerazioni conclusive, il ricercatore ha anche osservato che lo studio internazionale ha dimostrato "la fattibilità della distribuzione globale di queste cellule utilizzando la leucaferesi crioconservata e una produzione centralizzata", aggiungendo che "questa tecnologia è esportabile". Inoltre, ha riferito che il tempo di produzione delle cellule T modificate (uno degli aspetti su cui si gioca la competizione con altri produttori di CAR T-cells, ndr) si è ridotto da 30 a 22 giorni, dimostrando che la tecnologia continua a migliorare.
Nell'agosto 2017, tisagenlecleucel, un’immunoterapia con CAR T-cells dirette contro l’antigene CD19, è stata approvata dalla Food and Drug Administration (Fda) per il trattamento di bambini e adulti fino a 25 anni affetti da leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B, prima terapia a base di CAR-T cells ad essere approvata non solo negli Stati Uniti, ma a livello mondiale.
Sulla base dei risultati dello studio JULIET, Novartis ha presentato sia all’agenzia statunitense sia a quella europea la domanda di ampliamento dell’indicazione di tisagenlecleucel, in modo da comprendere anche il trattamento dei  pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario non candidabili al trapianto autologo di cellule staminali e nell’aprile scorso l’Fda ha concesso a questa terapia cellulare la designazione di terapia rivoluzionaria e fortemente innovativa per questa popolazione di pazienti. L’azienda sarà pronta per la produzione su larga scala del prodotto nel 2018.
Alessandra Terzaghi
S.J. Schuster, et al. Primary analysis of Juliet: A global, pivotal, phase 2 trial of CTL019 in adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. ASH 2017; abstract 577.
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