Linfoma diffuso a grandi cellule B, delude la metformina. Ma lo studio non era troppo piccolo?

L'uso della metformina non č stato associato ad alcun segnale di efficacia tra i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) o linfoma follicolare di nuova diagnosi. E' quanto emerge da un trial monocentrico condotto dalla Mayo Clinic.

L'uso della metformina non è stato associato ad alcun segnale di efficacia tra i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) o linfoma follicolare di nuova diagnosi. E’ quanto emerge da un trial monocentrico condotto dalla Mayo Clinic.

Infatti, i pazienti con diabete mellito che utilizzavano la metformina come trattamento avevano una sopravvivenza globale inferiore rispetto ai pazienti senza diabete e senza uso di metformina (hazard ratio [HR], 2,17; 95% CI, 1,19-3,95).

Questi risultati sono in contrasto con i precedenti risultati che avevano evidenziato un'attività antilinfoma per la metformina. "La potenza in vivo della metformina nel bloccare mTOR e l'attività clinica antilinfoma può essere limitata", ha scritto Yucai Wang, della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, e colleghi, sul British Journal of Hematology.

Un'altra possibile spiegazione per la mancanza di attività potrebbe essere che i pazienti con diabete hanno avuto prognosi peggiore a causa di altre comorbidità o complicazioni, limitando qualsiasi possibile beneficio della metformina.

Lo studio ha riguardato 869 pazienti con DLBCL e 895 pazienti con linfoma follicolare di nuova diagnosi di malattia arruolati nella sezione Mayo dello studio di coorte Molecular Epidemiology Resource tra il 2002 e il 2015. Le informazioni sul diabete e sull'uso della metformina sono state raccolte da cartelle cliniche elettroniche.

Nel complesso, rispetto ai pazienti senza diabete o uso di metformina, non c'è stata associazione con l'uso di diabete/metformina (HR, 1.16) o diabete/non uso di metformina (HR, 1.16) con la sopravvivenza libera da eventi. Analogamente, non sono state riscontrate associazioni per la sopravvivenza linfoma-specifica.
Tra i soli pazienti con DLBCL, i pazienti con diabete e senza uso di metformina e quelli con diabete e uso di metformina hanno entrambi registrato una sopravvivenza libera da eventi inferiore rispetto ai pazienti senza diabete e senza uso di metformina (mediana, 72.5 vs 63.8 vs 127.3 mesi). Anche i pazienti con diabete con e senza uso di metformina hanno avuto una sopravvivenza globale inferiore rispetto a nessun diabete e nessun uso di metformina (113,7 vs 90,0 vs 165,0 mesi).

Tra i tre gruppi di pazienti con linfoma follicolare, non vi è stata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da eventi tra i tre gruppi di pazienti; tuttavia, la sopravvivenza globale è stata inferiore per il diabete senza uso di metformina e per il diabete con uso di metformina rispetto all'assenza di diabete o uso di metformina (mediana, non raggiunta vs 139,5 mesi vs 139,5 mesi vs non raggiunta).

"La metformina non ha dimostrato l'attività del singolo agente nei pazienti con linfoma follicolare che non ricevono altre terapie attive, suggerendo che il suo ruolo terapeutico è probabilmente limitato", hanno scritto i ricercatori. "Tuttavia, questi pazienti non hanno richiesto un trattamento iniziale e ci si aspettava che avessero un risultato eccellente, quindi qualsiasi potenziale beneficio della metformina potrebbe non essere evidente".

I ricercatori hanno osservato che grandi studi clinici randomizzati potrebbero aiutare a definire meglio il ruolo della metformina nel DLBCL e nel linfoma follicolare, ma hanno aggiunto che "è improbabile che tali studi siano condotti considerando il ridotto se non assente potenziale beneficio della metformina e la concorrenza di altri agenti più promettenti che prendono di mira percorsi simili".

Commentando lo studio, Kenneth Carson, della Washington University di St. Louis, ha detto che i risultati sono stati interessanti e si aggiungono al corpo delle evidenze disponibili per capire il potenziale effetto della metformina nei pazienti con i due tipi più comuni di linfoma non-Hodgkin.

"Mentre gli autori hanno fatto attenzione circa la sovrainterpretazione dei risultati negativi a causa del piccolo numero di pazienti, coloro che leggono lo studio devono ricordare che l'assenza di prove non è di per sè prova dell'assenza", ha detto Carson. "C'erano solo 48 pazienti che hanno ricevuto la metformina nel gruppo DLBCL e 37 nel gruppo dei linfomi follicolari. Così, circa il 5% dei pazienti della coorte ha ricevuto l'esposizione di interesse. Con un numero così piccolo, anche differenze di risultato potenzialmente grandi non sono statisticamente significative. La prova migliore di questo è l'hazard ratio di 1,41 per la sopravvivenza libera da eventi in pazienti con diabete che non hanno ricevuto metformina (rispetto a quelli senza diabete). L'hazard ratio per coloro che hanno ricevuto metformina era solo di 1,05. Se questi numeri fossero contenuti in uno studio più ampio, sarebbe indicativo di quello che è potenzialmente un segnale importante nei pazienti con diabete. Questo accadrebbe in realtà in un'altra popolazione più numerosa? Chi lo sa! Ma mette in evidenza le limitazioni imposte dal piccolo numero di pazienti esposti alla metformina".

Carson ha notato altre preoccupazioni con lo studio, come la prevalenza inferiore al previsto del diabete nella popolazione di studio, che era inferiore al 10% rispetto al 25% in quelli più anziani di 65 anni negli Stati Uniti; ha aggiunto che DLBCL si verifica in modo sproporzionato negli anziani, rendendo questo tasso sorprendente.

"Penso che il punto più importante è che è difficile trarre conclusioni di 'nessun effetto' in uno studio di coorte quando il sottogruppo esposto è così piccolo," ha detto Carson.

Yucai Wang, Matthew J. Maurer, Melissa C. Larson et al. Impact of metformin use on the outcomes of newly diagnosed diffuse large B‐cell lymphoma and follicular lymphoma British Journal of Hematology First published: 28 May 2019 https://doi.org/10.1111/bjh.15997