Linfoma diffuso a grandi cellule B, il mantenimento con enzastaurina non funziona

La terapia di mantenimento con enzastaurina, un agente sperimentale diretto contro i tumori a cellule B, non ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia (DFS) tra i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ad alto rischio che avevano ottenuto una risposta completa dopo la terapia con il regime CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) più rituximab (R-CHOP).

La terapia di mantenimento con enzastaurina, un agente sperimentale diretto contro i tumori a cellule B, non ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia (DFS) tra i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ad alto rischio che avevano ottenuto una risposta completa dopo la terapia con il regime CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) più rituximab (R-CHOP).

È quanto accaduto in uno studio multicentrico di fase III, lo studio PRELUDE, uscito da poco sul Journal of Clinical Oncology.

In questo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, dopo un follow-up mediano di 48 mesi, l'hazard ratio per la DFS  (endpoint primario) con enzastaurina rispetto al placebo è stato pari a 0,92 (P = 0,541).

"Il rischio di fallimento del trattamento, comunque lo si definisca, è probabile che sia diverso nella sottopopolazione di pazienti in cui si è raggiunta la remissione dopo il trattamento. Inoltre, per indirizzare gli studi futuri su sottogruppi definiti di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, potrebbe essere necessario identificare il valore dei biomarcatori specifici nel predire la risposta terapeutica ai nuovi agenti mirati" scrivono gli autori, guidati da  Michael Crump del Princess Margaret Cancer Centre di Toronto.

Enzastaurina è un inibitore selettivo dell’isoforma beta della proteina chinasi C (PKC-beta), espressa sia sulle cellule B normali sia su quelle neoplastiche. Il farmaco ha dimostrato di ridurre la proliferazione del tumore e indurre l'apoptosi nelle cellule tumorali, oltre che di avere attività antitumorale contro il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario, il linfoma a cellule del mantello e il linfoma follicolare.

Crump e i colleghi hanno quindi effettuato uno studio di fase III per capire se enzastaurina possa essere efficace come terapia di mantenimento in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ad alto rischio di recidiva che avevano avuto una risposta completa alla terapia di prima linea con il regime R-CHOP.

A tal fine, hanno arruolato 758 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ‘bulky’ in stadio II o malattia in stadio III-IV che avevano tre o più fattori di rischio dell’International Prognostic Index al momento della diagnosi, e che avevano raggiunto una risposta completa sia confermata sia non confermata dopo 6-8 cicli di R-CHOP.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 2:1 al trattamento con enzastaurina per via orale 500 mg/die o placebo per 3 anni, fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità non tollerabile.

Dopo un follow-up mediano di 48 mesi, gli autori non hanno trovato alcuna differenza significativa di DFS con il farmaco attivo rispetto al placebo e la DFS a 4 anni è stata rispettivamente del 70% contro 71%; P = 0,541).

Inoltre, nelle analisi in cui si sono cercati biomarcatori di risposta sulla base delle origini delle cellule (ad esempio, cellule B del centro germinale rispetto a cellule B non del centro germinale) o dell’'espressione della proteina PKC-beta, gli autori non hanno trovato associazioni significative con la DFS o la sopravvivenza globale (OS).

Enzastaurina è risultata generalmente sicura, con eventi avversi lievi e gestibili. I pazienti che hanno avuto episodi di prolungamento dell'intervallo QTc sono stati più numerosi nel braccio trattato con enzastaurina, ma questo non ha richiesto l'interruzione del farmaco.

M. Crump, et al. Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Enzastaurin Versus Placebo in Patients Achieving Remission After First-Line Therapy for High-Risk Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2016; doi:10.1200/JCO.2015.65.7171.
http://jco.ascopubs.org/content/early/2016/05/19/JCO.2015.65.7171.abstract