Linfoma diffuso a grandi cellule B, più del 50% dei pazienti trattati con le CAR T-cells axi-cel ancora vivo dopo 2 anni. #ASH2018

Le CAR-T cells somministrate ai pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario sopravvivono e continuano a funzionare anche a distanza di tempo dall'infusione. La prova arriva, tra gli altri, dai nuovi risultati aggiornati dello studio multicentrico di fase 1/2/ ZUMA-1, appena presentati al congresso annuale della American Society of Hematology (ASH) e pubblicati in contemporanea su The Lancet Oncology.

Le CAR-T cells somministrate ai pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario sopravvivono e continuano a funzionare anche a distanza di tempo dall’infusione. La prova arriva, tra gli altri, dai nuovi risultati aggiornati dello studio multicentrico di fase 1/2/ ZUMA-1, appena presentati al congresso annuale della American Society of Hematology (ASH) e pubblicati in contemporanea su The Lancet Oncology.

I dati a lungo termine (il follow-up mediano è di 27,1 mesi) evidenziano che il 51% dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B trattati con le CAR T-cells anti-CD19 axi-cel (axicabtagene ciloleucel) era ancora vivo 2 anni dopo l’infusione.

La nuova analisi rivela inoltre che, 2 anni dopo una singola infusione di axi-cel, il 39% dei pazienti continuava a rispondere al trattamento.

«Questa valutazione a 2 anni dimostra che axi-cel può indurre remissioni durature in una quota sostanziale di pazienti, con un profilo di sicurezza a lungo termine accettabile», ha affermato l’autore senior dello studio, Sattva Neelapu, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.

«C'è anche evidenza di un graduale recupero delle cellule B nella maggior parte dei pazienti con linfoma refrattario a grandi cellule B che altrimenti avrebbero poche opzioni terapeutiche a disposizione» ha aggiunto il professore.

Remissioni numerose e durature
Nei 101 pazienti arruolati nella fase 2 dello studio e seguiti per una mediana di 27,2 mesi, la percentuale di risposta complessiva (completa e parziale, ORR) è risultata dell’83%, il 58% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa e il 39% ha mantenuto la risposta, tra cui il 37% dei pazienti con risposta completa.

Il 93% dei pazienti che stavano rispondendo al trattamento dopo 12 mesi dall’infusione ha mantenuto tale risposta anche dopo 24 mesi. La durata mediana della risposta risultata di 11,1 mesi, mentre la durata mediana della risposta completa non è stata raggiunta.

La sopravvivenza globale (OS) mediana non è ancora stata raggiunta e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 5,9 mesi.

Questi risultati rispecchiano quelli di un’analisi precedente, relativi a un follow-up mediano di 15,4 mesi, momento in cui l’ORR era risultata dell'82%, la percentuale di risposta completa del 58% e il 42% dei pazienti continuava a rispondere al trattamento.

Inoltre, Neelapu e colleghi hanno eseguito analisi esplorative per valutare la persistenza delle CAR T-cells e il recupero delle cellule B in pazienti con remissione in corso e, a 24 mesi, si è osservata una persistenza di CAR T-cells nel 66% dei pazienti con biomarker valutabili.

Nessun nuovo caso di sindrome da rilascio di citochine
Sul fronte della sicurezza, nell’analisi dei dati a 2 anni (relativa a 108 pazienti), sono stati osservati sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o superiore ed eventi neurologici rispettivamente nell’11% e nel 32% dei pazienti, e tali effetti sono stati in genere reversibili.

Altre reazioni avverse comuni di grado 3 o superiore sono state encefalopatia, infezione da patogeno non specificato, infezione batterica, afasia, infezione virale, delirio, ipotensione e ipertensione.

Sono stati anche registrati cinque eventi avversi gravi a insorgenza tardiva (verificatisi dopo il precedente cut-off dei dati, dell’11 agosto 2017), nessuno dei quali, tuttavia, correlato ad axi-cel.

Inoltre, rispetto all’analisi precedente, non si è verificato alcun nuovo caso di sindrome da rilascio di citochine correlata ad axi-cel, né alcun evento neurologico o decesso correlato ad axi-cel.

Alcuni pazienti potrebbero essere guariti
«Con tumori aggressivi come il linfoma a grandi cellule B refrattario, l’obiettivo principale è quello di prolungare la vita dei pazienti mantenendo una qualità di vita il più alta possibile», ha dichiarato Paolo Corradini, Direttore del Dipartimento di Ematologia e Onco-ematologia pediatrica dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e presidente della Società Italiana di Ematologia.

«I risultati presentati qui a San Diego dello studio ZUMA-1 sono molto incoraggianti perché la durata delle risposte complete dei pazienti con un maggiore follow-up ci fa pensare per la prima volta che alcuni pazienti possano essere guariti e inoltre non sono state segnalate tossicità tardive inaspettate».

Nell’agosto 2018, axi-cel ha ricevuto dalla Commissione europea il via libera per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B o linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, entrambi recidivati o refrattari, dopo due o più linee di terapia sistemica. Il prodotto era già stato approvato dalla Food and Drug Administration nell’ottobre 2017.

Dati di ‘real life’ consolidano i risultati di ZUMA-1
Al congresso ASH sono stati presentati anche dati di ‘real life’ relativi a 274 pazienti trattati con axi-cel dopo l'approvazione del prodotto negli Stati Uniti e i risultati di quest’analisi retrospettiva e indipendente sono apparsi simili ai risultati complessivi dello studio ZUMA-1.

Allo studio, coordinato da Loretta J. Nastoupil, sempre dello University of Texas MD Anderson Cancer Center, hanno partecipato 17 centri e l’analisi dei dati ha evidenziato a 90 giorni dall’infusione di axi-cel un’ORR dell'81% e una percentuale di risposta completa del 57%.

«Sebbene limitati da un follow-up relativamente breve, i dati di risposta a 90 giorni nel mondo reale sono paragonabili alle migliori risposte osservate nello studio registrativo ZUMA-1», ha affermato Nastoupil, ed «è importante sottolineare che la sicurezza sembra paragonabile a quella evidenziata nello studio ZUMA-1, nonostante quasi la metà dei pazienti non soddisfacesse i criteri di inclusione dello studio».


F.L Locke, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2 trial. Lancet Oncol. 2018; doi:
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L.J. Nastoupil, et al. Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel) CD19 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy for Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: Real World Experience. ASH 2018; abstract 91.
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