Linfoma diffuso a grandi cellule B, polatuzumab vedotin promettente per i casi non idonei al trapianto. #ASH2018

Il trattamento con il coniugato anticorpo-farmaco polatuzumab vedotin combinato con rituximab più bendamustina (regime BR) ha più che raddoppiato la sopravvivenza globale (OS) rispetto a rituximab più bendamustina in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario, non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Lo dimostrano i risultati aggiornati dello studio di fase 1b/2 GO29365, appena presentati a San Diego, al congresso dell'American Society of Hematology (ASH).

Il trattamento con il coniugato anticorpo-farmaco polatuzumab vedotin combinato con bendamustina più rituximab (regime BR) ha più che raddoppiato la sopravvivenza globale (OS) rispetto a bendamustina più rituximab in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario, non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Lo dimostrano i risultati aggiornati dello studio di fase 1b/2 GO29365, appena presentati a San Diego, al 60° congresso dell’American Society of Hematology (ASH).

Sopravvivenza superiore all’anno con polatuzumab vedotin
Nello studio, il gruppo trattato con polatuzumab vedotin, un agente sperimentale anti-CD79b, in associazione con il regime BR, ha mostrato un’OS mediana di oltre un anno, nettamente superiore rispetto a quella del gruppo trattato con il solo regime BR (12,4 mesi contro 4,7 mesi; HR0,42; IC al 95% 0,24-0,75). L’OS era un endpoint esplorativo del trial.

«Già lo scorso anno lo studio aveva mostrato una chiara superiorità dell’associazione con polatuzumab; ora il dato è stato confermato in pazienti che sono in ricaduta e recidivi dopo un trattamento di prima linea. Questo è molto importante perché questo programma terapeutico potrà essere sviluppato soprattutto nei pazienti che per vari motivi non possono fare il trapianto» ha commentato ai nostri microfoni Maurizio Martelli, Professore Associato di Ematologia presso l’Università degli Studi di Roma "Sapienza".

GO29365 è il primo e unico studio randomizzato a indicare un beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Il dossier con i risultati ottenuti da polatuzumab vedotin in associazione a BR nello studio GO29365, fa sapere l’azienda che sta sviluppando il farmaco (Roche), verrà inoltrato alle autorità regolatorie di vari paesi del mondo con la richiesta di approvazione del farmaco.

Il background dello studio
I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B che non rispondono al trattamento iniziale o recidivano sono circa il 40% e hanno una prognosi molto sfavorevole, che peggiora via via dopo ogni ricaduta. C’è quindi bisogno di nuove opzioni terapeutiche, più efficaci, per questa popolazione di pazienti.

Polatuzumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco sperimentale diretto contro l’antigene CD79b, il capostipite della sua classe, allo studio come trattamento per diversi sottotipi di linfoma non-Hodgkin. CD79b è una proteina altamente specifica espressa nella maggioranza dei tipi di linfoma non-Hodgkin di derivazione B-linfocitaria, e questo la rende un target promettente per lo sviluppo di nuove terapie.

In congressi precedenti, i ricercatori avevano presentato i risultati dei bracci polatuzumab più BR nelle fasi 1b e 2 e i risultati dei bracci randomizzati della fase 2, relativi al confronto fra la combinazione di polatuzumab vedotin più il regime BR e il solo BR. Ora, all’ASH, hanno riportato i risultati di follow-up a lungo termine di questi due bracci e altri dati relativi ai biomarker in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.

Lo studio GO29365
GO29365 è uno studio internazionale di fase 1b/2 nel quale si sono valutate sicurezza, tollerabilità e attività di polatuzumab vedotin in associazione a rituximab o obinutuzumab più bendamustina in pazienti con linfoma follicolare o linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario.

La fase 2 dello studio ha coinvolto 80 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B pretrattato e recidivato o refrattario, assegnati al trattamento con bendamustina più rituximab (braccio solo BR) o bendamustina più rituximab in associazione a polatuzumab vedotin (braccio con polatuzumab vedotin).

I pazienti arruolati avevano già fatto una mediana di due trattamenti (un range da uno a sette nel braccio trattato con polatuzumab vedotin e da uno a cinque in quello trattato con solo BR).

L’endpoint primario della fase 1b del trial era la sicurezza e l’identificazione della dose raccomandata per la fase 2. L’endpoint primario della fase 2 era, invece, la risposta completa a fine trattamento valutata mediante PET da un comitato indipendente di revisori. Altri endpoint rilevanti erano la percentuale di risposta obiettiva (ORR, risposta completa più risposta parziale) valutata dagli sperimentatori e dai revisori indipendenti, la migliore risposta obiettiva a fine trattamento valutata dagli sperimentatori, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e l’OS.

Risposta completa più che raddoppiata con polatuzumab vedotin
L’ORR è risultata significativamente superiore nel braccio trattato con polatuzumab vedotin più BR rispetto al braccio trattato solo con BR: 40% contro 18% (P = 0,026).

L’aggiunta di polatuzumab vedotin al regime BR ha anche migliorato in modo significativo la PFS valutata dallo sperimentatore (7,6 mesi contro 2 mesi; HR 0,34; P < 0,0001), così come la durata mediana della risposta (10,3 mesi contro 4,1 mesi; HR 0,44; P = 0,032).

Inoltre, i pazienti trattati con polatuzumab vedotin in associazione con BR hanno ottenuto percentuali di risposta completa superiori e una PFS e un’OS più lunghe rispetto a quelli trattati con il solo regime BR in tutti i sottogruppi valutati, compresi quelli con malattia classificata in base al profilo di espressione genica secondo i gruppi di cellule d’origine come germinal centre B-cell-like e activated B-cell-like, ovvero con profilo di espressione genica che ricorda rispettivamente le cellule B del centro germinativo e le cellule B attivate, e che sono i sottotipi associati a prognosi peggiore nel linfoma diffuso a grandi cellule B.
Nessuna sorpresa sul fronte della sicurezza e tollerabilità. Gli eventi avversi sono risultati in linea con quelli riscontrati in precedenti studi su polatuzumab vedotin e sul regime BR, senza che si siano osservati nuovi aspetti relativi alla sicurezza.

In conclusione
«Nel setting randomizzato, la combinazione polatuzumab vedotin più BR si è associata a una sopravvivenza significativamente più lunga rispetto a BR, con un’OS mediana superiore a 12 mesi» scrivono gli autori nelle conclusioni del loro abstract.

Inoltre, i ricercatori aggiungono che i risultati del follow-up aggiornato suggeriscono che potrebbero essere possibili risposte durature in alcuni pazienti, poiché sono state osservate risposte di oltre 20 mesi nei pazienti trattati con polatuzumab vedotin più BR.

Per questo, concludono gli autori, «polatuzumab vedotin più BR rappresenta un'opzione di trattamento promettente per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, non candidabili al trapianto».

Con questa combinazione di tre farmaci, «i pazienti ricaduti potranno avere a disposizione un nuovo trattamento al di là del trapianto autologo; oggi coloro che non possono fare un trapianto autologo hanno scarse possibilità di guarigione, la nuova associazione con polatuzumab potrà invece aumentare le possibilità di risposta e di cura in questi pazienti» ha commentato Martelli.

Inoltre, ha concluso il professore, «è probabile che in futuro il farmaco potrà essere impiegato anche come trattamento di prima linea in associazione alla terapia standard».

L.H. Sehn, et al. Polatuzumab Vedotin (Pola) Plus Bendamustine (B) with Rituximab (R) or Obinutuzumab (G) in Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Updated Results of a Phase (Ph) Ib/II Study. ASH 2018; abstract 1683.
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