Linfoma diffuso a grandi cellule B, remissioni potenti e durature con le CAR-T cells liso-cel

Il trattamento con le CAR T-cells liso-cel (lisocabtagene maraleucel), note in precedenza come JCAR017, ha portato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) dell'81%, con una percentuale di remissione completa del 63%, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario nello studio multicentrico TRANSCEND, di cui sono stati presentati risultati aggiornati all'ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH), tenutosi ad Atlanta.

Il trattamento con le CAR T-cells liso-cel (lisocabtagene maraleucel), note in precedenza come JCAR017, ha portato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) dell'81%, con una percentuale di remissione completa del 63%, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario nello studio multicentrico TRANSCEND, di cui sono stati presentati risultati aggiornati all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), tenutosi ad Atlanta.

Alla valutazione dei 3 mesi con la dose di liso-cel utilizzata in uno studio registrativo attualmente in corso, l'ORR è risultata del 74%, con una percentuale di risposta completa del 68% (IC al 95% 43%-87%), mentre a quella dei 6 mesi sia l’ORR sia le risposte complete sono risultate del 50% (IC al 95% 23%-77%).

Sul fronte della sicurezza, l’incidenza della sindrome da rilascio di citochine e quella della neurotossicità sono state relativamente basse, il che suggerisce come sia possibile una somministrazione ambulatoriale.

"Lisocabtagene maraleucel, un prodotto a base di CAR T-cells dirette contro l’antigene CD19, ha portato a remissioni potenti e durature in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ad alto rischio e la sua tossicità è risultata complessivamente bassa e gestibile" ha detto il primo autore dello studio, Jeremy S. Abramson, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston.

Liso-cel consiste in una miscela di composizione definita di linfociti CD4 e CD8 con il dominio costimolatorio 4-1BB. La composizione definita consente la somministrazione di una dose precisa, ha spiegato Abramson. Al momento dell’ingresso nello studio, i pazienti sono stati sottoposti a leucaferesi alla quale è seguita la produzione di liso-cel. Il tempo trascorso dall'aferesi all'infusione è stato inferiore a 3 settimane e la produzione delle cellule T modificate ha avuto una percentuale di successo del 98%.

Prima dell'infusione delle CAR T-cells, i pazienti sono stati sottoposti a una linfodeplezione con fludarabina (30 mg/m2) e ciclofosfamide (300 mg/m2) al giorno per 3 giorni. Nella parte di dose-finding dello studio sono stati utilizzati dosaggi diversi del prodotto: 50 milioni di cellule somministrati con una singola o doppia infusione e 100 milioni di cellule somministrati con una singola infusione. Dopo la parte di dose-finding, le singole infusioni da 50 e 100 milioni di cellule sono state ulteriormente studiate in una valutazione di base e la dose più alta è stata utilizzata nella coorte principale focalizzata su pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.

Complessivamente, sono stati arruolati nello studio 91 pazienti, di cui 67 trattati specificamente nella valutazione di base e 40 trattati con la dose più alta; cinque pazienti sono stati trattati con successo in ambito ambulatoriale.

L’età mediana dei pazienti era di 60 anni (range: 20-8 anni2) e il 36% ne aveva non meno di 65. I partecipanti avevano fatto una mediana di tre terapie precedenti (range: 1-8), due terzi (il 66%) si erano dimostrati chemiorefrattari e il 51% non aveva mai mostrato una risposta completa alla terapia precedente. Il 42% dei pazienti aveva fatto in precedenza un trapianto di cellule staminali e i pazienti che in precedenza avevano fatto un allotrapianto non sono stati inclusi nel gruppo dei 40 pazienti trattati con 100 milioni di cellule.

Il sottotipo di cellule B più comune era rappresentato dal linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (NOS) de novo (76%). Il resto dei pazienti aveva un linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da un linfoma follicolare. Inoltre, il 24% dei pazienti presentava un linfoma double hit o triple hit. Nell’intera popolazione studiata vi erano anche pazienti con linfoma della zona marginale, leucemia linfatica cronica trasformata, linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e linfoma follicolare di grado 3b.

I dati di efficacia erano disponibili per 88 pazienti dell’intero campione. Nell'intera coorte, l'ORR è risultata del 74% e la percentuale di risposta completa del 52%. Nell'analisi a 6 mesi, l'ORR è risultata del 35% e la percentuale di risposta completa del 31%. Nei 57 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B NOS, l'ORR a 6 mesi è risultata del 35% e la percentuale di risposta completa del 32%; nei 19 con linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da un linfoma follicolare, l'ORR a 6 mesi è risultata del 50% e la percentuale di risposta completa del 40%. I 10 pazienti con leucemia linfatica cronica trasformata e linfoma della zona marginale non hanno risposto al trattamento con liso-cel.

Nei 65 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario indipendentemente dal sottotipo di cellule B, la migliore ORR è risultata dell'80% e la percentuale di risposta completa del 55% con tutti dosaggi. A 6 mesi, l'ORR è risultata del 47% e la percentuale di risposta completa del 42%. Nel gruppo trattato con 50 milioni di cellule, l'ORR a 6 mesi e la risposta completa sono risultate rispettivamente del 40% e 30%.

Le risposte a liso-cel sono state osservate in tutti i sottogruppi di linfoma diffuso a grandi cellule B, in particolare in quelli ad alto rischio. L’ORR è risultata dell'84,6% nei pazienti con linfoma doubel/triple hit e dell'84,6% in quelli che avevano recidivato dopo meno di 12 mesi dal trapianto. L'ORR è risultata del 73,1% nei pazienti che non avevano mai ottenuto una risposta completa alla terapia precedente e la risposta è stata simile nei pazienti chemiosensibili e in quelli chemiorefrattari.

Nella coorte completa, la durata mediana della risposta completa è risultata di 9,2 mesi e la durata mediana dell’ORR di 5 mesi. Nella popolazione dello studio principale, la durata mediana della risposta completa non è stata ancora raggiunta e la durata mediana dell’ORR è risultata di 9,2 mesi, mentre la durata della risposta parziale è risultata di 2,1 mesi in ciascun gruppo.

"In quei pazienti che erano valutabili a 3 mesi in remissione e poi valutabili a 6 mesi, abbiamo visto che l'80% dei pazienti con una risposta completa a 3 mesi continuava ad avere una risposta completa a 6 mesi" ha detto Abramson. "Nei pazienti valutabili oltre i 6 mesi, il 92% era ancora in remissione al momento dell’ultima valutazione".

Fra coloro che hanno raggiunto una risposta completa, la sopravvivenza globale (OS) mediana non è ancora stata raggiunta. L’OS a 6 mesi in coloro che hanno ottenuto una risposta completa è risultata del 92% nell’intera coorte e del 94% nella coorte principale, mentre l’OS a 6 mesi nei pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale è risultata rispettivamente del 75% e dell'81% e l’OS mediana in questo gruppo è risultata di 9 mesi.

"L’OS è favorevole rispetto a quella dei controlli storici per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B chemiorefrattario. Nei pazienti del gruppo principale, l’OS a un anno è risultata del 73%" ha affermato Abramson.

Nell'intero studio, un paziente ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine grave e 11 (12%) hanno manifestato una grave neurotossicità. La sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado ha avuto un’incidenza del 35% e la neurotossicità di qualsiasi grado un’incidenza del 19%. Nel complesso, 55 pazienti (il 60%) non hanno manifestato sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità di alcun grado. Il tempo mediano di comparsa della sindrome da rilascio di citochine è risultato di 5 giorni (range: 1-14) e quello della neurotossicità di 10 giorni (range: 3-23). Per la gestione della sindrome da rilascio di citochine, il 12% dei pazienti è stato trattato con tocilizumab e il 16% con desametasone.

L’unico caso di sindrome da rilascio di citochine grave è stato osservato nella popolazione dello studio principale con la dose più bassa di liso-cel e in questo stesso gruppo si è osservata una grave neurotossicità nel 15% dei pazienti. Nel gruppo trattato con il dosaggio più alto non ci sono stati casi di sindrome da rilascio di citochine grave, mentre la neurotossicità grave ha avuto un’incidenza del 7%. Nella popolazione principale, la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità di tutti i gradi si sono sviluppate rispettivamente nel 36% e 21% dei pazienti. Complessivamente, i pazienti che non hanno manifestato sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità sono stati il 58%.

Al di là della sindrome da rilascio di citochine e della neurotossicità, gli eventi avversi più comuni manifestatisi durante il trattamento sono stati neutropenia (49%), anemia (38%), affaticamento (37%), trombocitopenia (29%), nausea (27%) e diarrea (25%).

Nella coorte principale dello studio TRANSCEND, in cui si valuta il dosaggio più alto di liso-cel, si stanno attualmente arruolando pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B. Se l’esito del trial sarà positivo, Juno Therapeutics, la società che sta sviluppando liso-cell, presenterà una domanda di approvazione del prodotto alla Food and Drug Administration, che ha già concesso a questa terapia la designazione di terapia fortemente innovativa per il linfoma non-Hodgkin nel dicembre 2016.

J.S. Abramson, et al. High Durable CR Rates in Relapsed/Refractory (R/R) Aggressive B-NHL Treated with the CD19-Directed CAR T Cell Product JCAR017 (TRANSCEND NHL 001): Defined Composition Allows for Dose-Finding and Definition of Pivotal Cohort. ASH 2017; abstract 581.

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