Nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto o refrattario, non candidabili al trapianto di cellule staminali, l’aggiunta di polatuzumab vedotin alla chemioimmunoterapia con rituximab, gemcitabina e oxaliplatino (R-GemOx) migliora in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo regime R-GemOx, riducendo del 40% il rischio di decesso. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 POLARGO, pubblicati di recente sul Journal of Clinical Oncology. (JCO).

Dopo un follow-up mediano di 24,6 mesi, la mediana di OS è passata da 12,5 mesi (IC al 95% 8,9%-15,8%) nei pazienti trattati con il solo regime R-GemOx a 19,5 mesi (IC al 95% 13,3-non valutabile) in quelli trattati con Pola-R-GemOx (HR stratificato 0,60; IC al 95% 0,43-0,83; P = 0,0017). Inoltre, Il tasso di OS a 24 mesi è risultato del 44% con la combinazione con polatuzumab vedotin contro 33% con il solo R-GemOx.

«Pola-R-GemOx ha migliorato in modo significativo l’OS rispetto a R-GemOx, offrendo un'ulteriore opzione terapeutica nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non candidabili al trapianto», concludono gli autori, coordinati da Matthew Matasar, del Rutgers Cancer Institute di New Brunswick (New Jersey).

«Opzione di salvataggio appropriata prima delle CAR-T»

Oltre a migliorare l’OS, l’aggiunta dell’ADC al regime R-GemOx ha dimostrato di migliorare in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante anche la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) e di risposta completa, che erano endpoint secondari chiave dello studio.

Inoltre, il beneficio di sopravvivenza è risultato coerente nelle analisi di sottogruppo pre-pianificate.

Jonathan Friedberg, Editor-in-Chief del JCO, ha commentato osservando che la chemioimmunoterapia con rituximab è ormai superata come trattamento per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante, poiché le combinazioni che includono polatuzumab (come quella testata in questo studio) o anticorpi bispecifici dimostrano un miglioramento della sopravvivenza. «Questa combinazione può rappresentare un'opzione di salvataggio appropriata prima della terapia definitiva con cellule CAR-T», ha affermato l’esperto.

Tuttavia, Matasar e i colleghi riconoscono che un limite rilevante del loro studio è di essere stato progettato prima che la terapia con cellule CAR-T fosse approvata come trattamento di seconda linea per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante/refrattario e prima che polatuzumab vedotin fosse introdotto nella terapia di prima linea.

Polatuzumab vedotin

Polatuzumab vedotin è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC) diretto contro CD79b, un componente del recettore dei linfociti B (B-cell receptor, BCR), espresso nella maggior parte dei linfomi diffusi a grandi cellule B. Dopo il legame, il complesso anticorpo-CD79b viene internalizzato nella cellula tumorale, rilasciando al suo interno il payload citotossico, rappresentato dalla monometil auristatina E (MMAE), un potente inibitore della polimerizzazione dei microtubuli, necessaria per la divisione cellulare. Come conseguenza di questo blocco, la cellula si arresta nella fase G2/M del ciclo cellulare e va incontro ad apoptosi.

Polatuzumab vedotin è attualmente approvato per il trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattati in precedenza, in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (regime Pola-R-CHP) sulla base dei risultatati dello studio di fase 3 POLARIX. Inoltre, il farmaco è approvato in combinazione con bendamustina e rituximab (regime Pola-BR) per il trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario dopo almeno due linee di terapia, sulla base dei risultati dello studio GO29365.

Lo studio POLARGO è stato progettato per rispondere all'esigenza di opzioni terapeutiche più efficaci per i pazienti la cui malattia è progredita dopo la terapia di prima linea, ma che non sono candidati al trapianto autologo di cellule staminali o alla terapia con cellule CAR-T.

Lo studio POLARGO

POLARGO (NCT04182204) è un trial multicentrico internazionale randomizzato, in aperto, che tra il febbraio 2020 e il maggio 2023 ha arruolato pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato o con storia clinica di trasformazione da malattia indolente, in 64 centri di 16 Paesi. I partecipanti dovevano essere ricaduti o resistenti dopo almeno una linea di trattamento precedente e non candidabili al trapianto.

A una fase iniziale di run-in di sicurezza, condotta su 15 pazienti, è seguita la fase di valutazione dell’efficacia e della sicurezza, condotta su 255 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale, secondo un rapporto 1:1, al trattamento con polatuzumab vedotin in combinazione con R-GemOx oppure R-GemOx da solo. Il trattamento è stato somministrato ogni 21 giorni per un massimo di otto cicli.

L'endpoint primario della fase di run-in includeva la sicurezza e la tollerabilità. La fase di confronto della combinazione contro la terapia standard aveva come endopoint primario l’OS, mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano la PFS valutata dallo sperimentatore, l’ORR e il tasso di risposta completa, valutati da un comitato di revisione indipendente (IRC).

L'età mediana dei pazienti era di 65 anni (range: 20-89 anni). Complessivamente, 168 pazienti (65,9%) presentavano una malattia refrattaria al trattamento più recente, 165 (64,7%) avevano effettuato una sola linea di terapia precedente e 195 (76,5%) presentavano una malattia in stadio avanzato al momento dell'arruolamento.

Centrati anche gli endpoint secondari

Lo studio ha centrato anche tutti gli endpoint secondari chiave, che sono risultati costantemente a favore della combinazione con polatuzumab vedotin.

La mediana di PFS è risultata di 7,4 mesi con Pola-R-GemOx contro 2,7 mesi con il solo R-GemOx, con una riduzione del rischio di progressione o morte del 63% a favore della combinazione sperimentale (HR 0,37; IC al 95% 0,27-0,51; P < 0,0001). Inoltre, i tassi di PFS a 12 mesi sono risultati rispettivamente del 36,6% contro 17,9%.

L’ORR valutato dall’IRC alla fine del trattamento è risultato rispettivamente del 52,7% contro 24,6% (P < 0,0001), mentre la risposta completa è stata raggiunta dal 40,3% dei pazienti del braccio sperimentale contro il 19% dei controlli (P < 0,0001).

Trattamento di durata maggiore con Pola-R-GemOx

Sul fronte della sicurezza l’aggiunta dell’ADC al regime R-GemOx ha comportato un aumento della tossicità, in linea con quanto atteso per un regime a quattro farmaci, ma non sono state identificate problematiche nuove e gli autori osservano che nell’interpretazione dei dati occorre tenere conto del fatto che più pazienti hanno completato il numero pianificato di cicli di terapia nel braccio sperimentale e che il numero mediano dei cicli di terapia è stato superiore in questo braccio: 7,5 contro 4 nel braccio di controllo.

Eventi avversi che hanno causato l’interruzione di uno dei trattamenti si sono manifestati rispettivamente nel 23,4% e 8% dei pazienti, mentre eventi avversi che hanno richiesto una riduzione del dosaggio hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 24,2% e 11,2%.

Eventi avversi di grado 3/4 si sono verificati in 73 pazienti in ciascun braccio, i più comuni dei quali sono stati trombocitopenia e neutropenia. Nel braccio sperimentale, l’incidenza della trombocitemia di grado ≥3 è risultata più alta (34,4% contro 26,4%), così come quella della tossicità epatica (8,6% contro 1,6%). Anche la neuropatia periferica si è manifestata con maggiore frequenza nel braccio trattato con Pola-R-GemOx (57% contro 28,8%); tuttavia, in circa la metà dei pazienti di questo braccio l’evento avverso è migliorato e in più di un terzo dei casi si è addirittura risolto.

Gli eventi avversi fatali sono stati più frequenti nel braccio sperimentale (11,7% contro 4,0%), per lo più dovuti a infezioni (7,8% contro 1,6%), nella maggior parte casi COVID-19 durante il periodo pandemico in cui è stato condotto lo studio. Tuttavia, hanno osservato gli autori, gli eventi avversi di grado 5 correlati al trattamento hanno mostrato una frequenza simili nei due bracci (3,1% contro 2,4%).

Bibliografia

10. Matasar, et al. Polatuzumab Vedotin Plus Rituximab, Gemcitabine, and Oxaliplatin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Results From the Phase III, Randomized POLARGO Trial. J Clin Oncol. 2026; https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02849

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