Linfoma diffuso a grandi cellule B: scoperti nuovi sottotipi genetici, possibili implicazioni terapeutiche

Uno studio su pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (la forma pił comune), appena pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha identificato quattro sottotipi genetici distinti, che potrebbero aprire la strada a strategie di trattamento pił efficaci e specifiche per ciascun sottotipo.

Uno studio su pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (la forma più comune), appena pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha identificato quattro sottotipi genetici distinti, che potrebbero aprire la strada a strategie di trattamento più efficaci e specifiche per ciascun sottotipo.

Analizzando 574 biopsie di linfoma diffuso a grandi cellule B, un gruppo di ricercatori del National Cancer Institute (NCI) ha proposto una nuova classificazione che rappresenta un sostanziale affinamento di quella formulata in precedenza sulla base del profilo di espressione genica, che suddivide questo linfoma in tre sottogruppi a seconda della cellula di origine: con cellule B attivate (ABC), con cellule B del centro germinale (GCB) e non classificato.
Nella nuova classificazione, ciascuno dei quattro sottotipi si basa sulla compresenza di due o più alterazioni genetiche e i sottotipi sono denominati MCD (caratterizzato dalla compresenza di mutazioni di MYD88 e CD79B), BN2 (basato sulla presenza di fusioni di BCL6 e mutazioni di NOTCH2), N1 (con mutazioni di NOTCH1) ed EZB (caratterizzato dalla presenza di mutazioni di EZH e traslocazioni di BCL2).

Secondo i ricercatori, guidati da Louis M. Staudt, del NCI di Bethesda, nel Maryland, questa nuova classificazione rappresenta un miglioramento significativo per i pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B e per i medici che li trattano.

"Prima, anche con la nostra diagnosi molecolare più avanzata, avremmo detto che tutti i linfomi del sottogruppo ABC sono del tipo" cattivo "e devono essere trattati in modo aggressivo" ha detto Staudt. "Ora possiamo implementare questo tipo di classificazione e dire che anche se un paziente ha il tipo 'cattivo' ABC, può avere il sottotipo genetico 'buono' BN2 e di conseguenza ha maggiori probabilità che la chemioterapia possa curare la malattia".

Con le strategie terapeutiche esistenti si riesce a curare circa il 60% dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, mentre il restante 40% recidiva e ha una prognosi sfavorevole, ha ricordato Grzegorz Nowakowski, della Mayo Clinic di Rochester, non coinvolto nello studio.

Si sa da tempo che gli outcome dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B sono eterogenei e diversi studi di laboratorio hanno dimostrato che tale eterogeneità dipende dall’eterogeneità genetica di tali linfomi.
"Questo lavoro è molto utile perché definisce meglio quei sottotipi molecolari che dipendono dalla presenza di specifiche mutazioni e consentirà una migliore medicina di precisione nei confronti di questi sottotipi con i farmaci che abbiamo" ha proseguito Nowakowski.

"Questo è stato dimostrato in studi più piccoli su pazienti ricaduti o refrattari, che hanno evidenziato come alcuni tipi di mutazioni siano predittivi di reattività a ibrutinib, per esempio" ha specificato l’esperto. "Ora abbiamo questo bel lavoro su un’ampia coorte che mostra come sono distribuite quelle mutazioni e quali sono i sottotipi che potrebbero beneficiare di una particolare terapia".

Il lavoro del gruppo di Staudt si è basato su anni di ricerche e osservazioni sull'eterogeneità della risposta e degli outcome nei pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B. I ricercatori hanno osservato che nei soggetti ricaduti/refrattari, quelli con il sottotipo ABC che rispondevano a ibrutinib presentavano spesso mutazioni di CD79B e la mutazione MYD88L265P, a suggerire un'influenza del genotipo tumorale sulla risposta.

I quattro sottotipi genetici distinti sono emersi da biopsie di linfoma diffuso a grandi cellule B analizzate mediante sequenziamento dell'esoma e del trascrittoma, analisi del numero di copie del DNA basato su array e risequenziamento amplificato mirato di 372 geni, al fine di identificare aberrazioni genetiche ricorrenti. I ricercatori dell’NCI hanno sviluppato anche un algoritmo che associava sottotipi genetici specifici con la compresenza di alterazioni genetiche.

L'analisi genomica di tutti i 574 campioni ha permesso di identificare i geni che erano alterati con frequenze significativamente diverse nei sottotipi ABC e GCB (P <0,01). Poiché la composizione genetica del linfoma diffuso a grandi cellule B non classificato era in gran parte sconosciuta, i ricercatori hanno arricchito la coorte con questo sottotipo (20% contro 11,3% nella popolazione generale di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B). L'analisi ha mostrato che nel linfoma diffuso a grandi cellule B non classificato erano significativamente presenti in contemporanea mutazioni di NOTCH2 e fusioni di BCL6, permettendo di distinguere il sottogruppo non classificato da altri linfomi diffusi a grandi cellule B.

Gli autori hanno anche esaminato la relazione tra le aberrazioni genetiche e il punteggio predittore ABC-GCB, una misura dell’espressione genica che ha valori bassi nei linfomi simil-GCB e valori elevati in quelli del sottotipo ABC. Le analisi hanno mostrato che le CD79B e la mutazione MYD88L265P sono frequenti nel sottotipo ABC (P = 2,81 x 10-11), ma anche se la maggior parte dei casi con mutazioni di NOTCH1 rientravano nel sottotipo ABC, nessuno di questi aveva mutazioni di CD79B o la mutazione MYD88L265P e i loro punteggi predittivi erano significativamente inferiori rispetto a quelli associati alla compresenza di mutazioni di CD79B-MYD88L265P (P = 0,006).

Riguardo all'estremità GCB dello spettro del predictor score, le mutazioni di EZH2 e le traslocazioni di BCL2 hanno mostrato una compresenza significativa (P6.39 x 10-14), in particolare nei casi con i predictor score più bassi.
I sottotipi MCD e N1 erano dominati dalla presenza del sottogruppo ABC, mentre l'EZB comprendeva principalmente casi di GCB e nel sottotipo BN2 erano rappresentati tutti e tre i sottogruppi di espressione genica. Nell’insieme, i tre sottotipi "puri" di linfoma diffuso a grandi cellule B rappresentavano il 46,6% dei campioni. Dei casi rimanenti, il 18,3% era "altro ABC", il 28,6% era "altro GCB" e il 6,6% "altro non classificato".

"Ci sono due implicazioni generali di questi risultati" scrivono Staudt e i colleghi. "In primo luogo, sembra probabile che questi sottotipi genetici abbiano distinte storie evolutive dipendenti dallo stadio della differenziazione delle cellule B da cui derivano o dagli eventi genetici iniziali (o da entrambi), che possono influenzare la successiva acquisizione di lesioni genetiche cooperanti. Secondo, i sottotipi genetici hanno mostrato outcome diversi a seguito dell'immunochemioterapia e potrebbero influire sulla scelta delle terapie mirate a causa delle loro anomalie oncogeniche distinte".

R. Schmitz, et al. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New Engl J Med. 2018; 378:1396-1407; doi: 10.1056/NEJMoa1801445.
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