Linfoma diffuso a grandi cellule B: trovati quattro sottotipi genetici diversi, possibili implicazioni terapeutiche

Oncologia-Ematologia

I linfomi diffusi a grandi cellule B sono geneticamente e fenotipicamente eterogenei. Ora ricercatori del National Cancer Institute (NCI) hanno identificato quattro sottotipi genetici diversi di linfoma diffuso a grandi cellule B che potrebbero spiegare perché alcuni pazienti rispondono al trattamento e altri no e forniscono un percorso verso strategie di trattamento basate sulla medicina di precisione per questa neoplasia ematologica, che rappresenta il tipo più comune di linfoma. I risultati del lavoro sono stati da poco pubblicati online sul New England Journal of Medicine.

I linfomi diffusi a grandi cellule B sono geneticamente e fenotipicamente eterogenei. Ora ricercatori del National Cancer Institute (NCI) hanno identificato quattro sottotipi genetici diversi di linfoma diffuso a grandi cellule B che potrebbero spiegare perché alcuni pazienti rispondono al trattamento e altri no e forniscono un percorso verso strategie di trattamento basate sulla medicina di precisione per questa neoplasia ematologica, che rappresenta il tipo più comune di linfoma. I risultati del lavoro sono stati da poco pubblicati online sul New England Journal of Medicine.

"Questi risultati sono il culmine di due decenni di ricerche effettuate all’NCI e altrove e rappresentano un passo avanti nella nostra comprensione dell'effetto delle mutazioni del DNA e dell'espressione genica sulla biologia del linfoma e sugli outcome" ha dichiarato il direttore dell'NCI Ned Sharpless, in una nota. "Questa classificazione molecolare più raffinata sarà strumentale nel predire la prognosi e personalizzare la terapia per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B" ha aggiunto.

Esistono due sottogruppi principali di linfoma diffuso a grandi cellule B, che derivano da cellule diverse: il linfoma diffuso a grandi cellule B ‘activated B-cell-like’ (ABC) e il linfoma diffuso a grandi cellule B ‘germinal-center B-cell-like’ (GCB). "È noto da tempo che parlare di linfoma diffuso a grandi cellule B rappresenta una classificazione diagnostica generale e che i pazienti con questa diagnosi possono avere risposte radicalmente diverse alla chemioterapia" ha detto l’autore senior dello studio, Louis Staudt, del Centro per la ricerca sul cancro dell'NCI.

Utilizzando diverse tecniche avanzate, i ricercatori hanno analizzato le alterazioni genomiche e l'espressione genica su campioni di tumore di 574 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B. Hanno così identificato quattro sottotipi genetici importanti, che hanno chiamato MCD (basato sulla compresenza delle mutazioni MYD88L265P e CD79B), BN2 (basato su fusioni di BCL6 e mutazioni di NOTCH2), N1 (basato su mutazioni di NOTCH1) ed EZB (basato su mutazioni di EZH2 e traslocazioni di BCL2).

Le loro osservazioni suggeriscono che i pazienti con i sottotipi BN2 ed EZB rispondono bene al trattamento, mentre quelli con i sottotipi MCD e N1 no. È degno di nota, dicono Staudt e i colleghi, che alcuni di questi sottotipi siano presenti in entrambi i sottogruppi ABC e GCB. Pertanto, un paziente potrebbe avere un linfoma diffuso a grandi cellule B ABC, che è associato un tasso di sopravvivenza più basso, ma nel contempo potrebbe anche avere il sottotipo genetico BN2, che risponde bene alla chemioterapia.

In particolare, ha affermato Staudt, "la classificazione genetica del linfoma diffuso a grandi cellule B che descriviamo ha rivelato differenze sorprendenti nella sopravvivenza globale a 5 anni, che va dal 26%, nel sottotipo peggiore, al 68%, in quello migliore".

"Inoltre, abbiamo dimostrato che questa classificazione permette di identificare differenze cliniche, al di là di quelle catturate dalla valutazione del profilo di espressione genica, che rappresenta lo standard corrente per la diagnosi molecolare di linfoma diffuso a grandi cellule B. Oltre a questo, le anomalie genetiche in ciascun sottotipo genetico sono predittive del fatto che i pazienti risponderanno in modo diverso alle terapie mirate, "come i farmaci che inibiscono la via di segnalazione del recettore delle cellule B, tra cui ibrutinib e acalabrutinib, ha spiegato Staudt.

I dati di questo studio saranno condivisi tramite la piattaforma Genomic Data Commons dell’NCI per renderli disponibili per ricerche future.

"Il nostro obiettivo è sviluppare strategie di trattamento della medicina di precisione per il linfoma diffuso a grandi cellule B" ha affermato Staudt.

“Nell'immediato, gli studi clinici su pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B dovrebbero valutare la risposta ai farmaci sperimentali nei diversi sottotipi genetici di linfoma diffuso a grandi cellule B e nel tempo impareremo come questi sottotipi genetici di linfoma diffuso a grandi cellule B rispondono alla chemioterapia e alle terapie mirate” ha aggiunto il ricercatore.

“Quando la profilazione genetica del cancro diventerà di routine al momento della diagnosi, questa classificazione genetica consentirà ai medici di scegliere la terapia ottimale per ogni paziente con linfoma diffuso a grandi cellule B" ha affermato, infine, Staudt.

Beth Christian, dell'Ontario State University Cancer Center di Columbus, ha definito lo studio un " progresso significativo nella comprensione della diversa biologia" del linfoma diffuso a grandi cellule B.

"Questi risultati potrebbero portare a terapie più personalizzate per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B, sia identificando i pazienti ad alto rischio sia incorporando nuove terapie mirate razionali" ha detto l’esperta.
Pallawi Torka, della divisione Lymphoma & Myeloma del Roswell Park Comprehensive Cancer Center di Buffalo, ha definito il lavoro dell’NCI uno "studio di riferimento" sul linfoma diffuso a grandi cellule B, aggiungendo che il team dell’NCI "è stato un pioniere nella classificazione del linfoma diffuso a grandi cellule B in sottotipi clinicamente rilevanti. Con questo nuovo studio, si fa un passo avanti nella comprensione di ciò che determina l'eterogeneità della risposta alle terapie nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B".

La Torka ha aggiunto che aver identificato i diversi sottotipi genetici aiuterà anche a identificare la terapia mirata più appropriata per un particolare paziente, sulla base del profilo di espressione genica che caratterizza il suo linfoma.

"Per esempio, in un paziente anziano con il sottotipo MCD, sapendo che risponde male a un regime come R-CHOP e considerando l’età avanzata e la presenza di mutazioni targetizzabili come MYD88L265P, gli offrirei l’arruolamento in un trial clinico in cui si valuta un agente come ibrutinib, invece che la chemioterapia convenzionale in prima battuta" ha detto la professoressa.

Il passo successivo essenziale, ha aggiunto, consisterà nel traslare le tecniche di sequenziamento avanzate utilizzate in questo studio su una piattaforma più semplice che possa essere utilizzata nella pratica clinica.

R. Schmitz, et al. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New Engl J Med.2018; 378:1396-1407; doi: 10.1056/NEJMoa1801445.
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