Linfoma follicolare, da San Francisco il punto sulle nuove terapie

Nella gestione del linfoma follicolare, che spesso richiede un impegno a lungo termine in cui serve l'uso strategico di più trattamenti, si stanno aggiungendo ai regimi tradizionali diverse terapie emergenti.

Nella gestione del linfoma follicolare, che spesso richiede un impegno a lungo termine in cui serve l'uso strategico di più trattamenti, si stanno aggiungendo ai regimi tradizionali  diverse terapie emergenti.

Lo ha spiegato Andrew D. Zelenetz, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, in occasione del 10° congresso annuale sulle neoplasie ematologiche del National Comprehensive Cancer Network (NCCN), a San Francisco, dove l’esperto ha fatto il punto proprio su questo tema.

"Il linfoma follicolare è una malattia paradossale. La realtà è che la sopravvivenza globale è eccellente, ma per ottenere questo risultato non basta un trattamento, ne serve una serie" ha detto l’esperto. "La sopravvivenza è il risultato della somma delle esposizioni al trattamento, del tempo in cui il paziente è rimasto in terapia attiva, del tempo in cui è stato remissione e del tempo in cui è stato in recidiva, ma senza necessitare di un trattamento".

Stratificare il rischio
La sopravvivenza complessiva per i pazienti a cui oggi viene diagnosticato un linfoma follicolare e che vengono trattati con le terapia più moderne è solo di poco inferiore a quella dei controlli della stessa età, ha ricordato Zelenetz.

Tuttavia, i pazienti che non hanno buoni risultati dopo 12 mesi o 24 mesi di cura hanno una prognosi peggiore, il che dimostra l'importanza di identificare quei pazienti con caratteristiche biologiche sfavorevoli e di capire se si è possibile identificarli senza doverli prima trattare e vedere se poi progrediscono, ha detto il professore.

Per stimare gli outcome, gli ematologi utilizzano il Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI). "Questo indice funziona; si tratta di un importante strumento clinico, ma presenta dei limiti" ha spiegato Zelenetz.

Pertanto, è stato sviluppato di recente un modello di rischio clinico-genomico, in cui si tiene conto della presenza di sette mutazioni che hanno impatto prognostico sfavorevole, l’M7-FLIPI. L’aggiunta di queste mutazioni permette di dividere i pazienti precedentemente definiti ad alto rischio in un gruppo con una prognosi simile a quella dei pazienti a basso rischio e un piccolo gruppo con una prognosi molto infausta.

"Questo rappresenta in realtà qualcosa di molto vicino a quel 20% di pazienti che hanno caratteristiche biologiche sfavorevoli" ha osservato Zelenetz. "Al prossimo congresso dell’American Society of Haematology (ASH) saranno presentati alcuni dati aggiuntivi proprio su questa questione” ha anticipato “perché quando si diagnostica la malattia, sapere se il paziente rientra in questo gruppo con prognosi molto infausta è come trovare il Santo Graal, perché è su questo tipo di paziente che si vogliono fare nuovi studi clinici. Infatti, se la sopravvivenza globale è equivalente a quella della popolazione generale, è difficile dimostrare un vantaggio di sopravvivenza globale per un dato trattamento in un gruppo non selezionato di pazienti”.

Malattia in stadio avanzato con bassa massa tumorale
Per i pazienti che hanno un linfoma follicolare in stadio avanzato, ma con poca massa tumorale, il NCCN sostiene la necessità di modificare i criteri elaborati dal Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) per decidere quando iniziare il trattamento.

Circa un quinto dei pazienti idonei ad essere gestiti con un approccio di osservazione e attesa non avrà bisogno della chemioterapia né morirà a causa di malattia nei successivi 10 anni. Inoltre, questa strategia permette di ritardare la necessità della chemioterapia per un tempo mediano pari a 2,6 anni.

Rispetto alla semplice osservazione, è stato dimostrato che il trattamento con l’anticorpo anti-CD20 rituximab migliora la sopravvivenza libera da progressione, ma non la sopravvivenza globale in questo setting. "Anche se in pazienti selezionati, rituximab potrebbe essere adatto come primo trattamento per il paziente osservabile, mentre direi che per i pazienti osservabili che non presentano uno svantaggio di sopravvivenza, lo standard di cura resta l’osservazione" ha osservato Zelenetz.

Malattia in stadio avanzato che necessita di trattamento
Una metanalisi ha mostrato che aggiungere rituximab alla chemioterapia conferisce un evidente beneficio di sopravvivenza ai pazienti con linfoma follicolare avanzato che necessitano di trattamento. "Sulla base di questi risultati, aggiungere rituximab alla chemioterapia rappresenta lo standard di cura per questi pazienti, ma la combinazione ottimale rituximab più chemio in realtà non è ancora stata ben definita e dovrebbe essere personalizzata in base alla singola situazione clinica" ha spiegato l’esperto.

In questo setting, sono attualmente in fase di sperimentazione diversi agenti. In uno studio monocentrico pubblicato lo scorso anno su The Lancet Oncology, nel sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare non trattati la combinazione di rituximab e l’immunomodulatore lenalidomide ha portato a una percentuale complessiva di risposta del 98% e una percentuale di risposta completa del 87%, oltre che a una sopravvivenza libera da progressione e una sopravvivenza globale eccellenti. La principale tossicità di grado 3 o 4 è stata la neutropenia, manifestatasi nel 35% dei pazienti studiati. I risultati di efficacia sono stati più o meno gli stessi in uno studio multicentrico presentato nel 2013 all’International Conference on Malignant Lymphoma.

Questa combinazione è ora in fase di sperimentazione come terapia di prima linea per il linfoma follicolare nello studio di fase III RELEVANCE (Rituximab and Lenalidomide Versus Any Chemotherapy). "Lo studio è ormai fatto, ma non abbiamo ancora i risultati e non li avremo fino al 2019" ha segnalato Zelenetz, aggiungendo che si tratta di uno studio in cui sono stati arruolati tutti i pazienti che si sono presentati,  senza fare una selezione “e se non si cerca di identificare i pazienti con prognosi infausta, in realtà bisogna fare studi molto ampi, e la dimensione dell'effetto è relativamente piccola".

Malattia recidivante e refrattaria
"Molte volte, quando i pazienti con linfoma follicolare hanno una ricaduta, vengono messi immediatamente in trattamento. Non è necessario e, probabilmente, in molti casi non è appropriato. Se i pazienti sono asintomatici e hanno un burden tumorale basso, possono essere ancora sottoposti a un secondo e un terzo e anche un quarto periodo di osservazione, durante il quale non hanno bisogno di un trattamento attivo. Vorrei quindi incoraggiarvi ad ... aspettare che soddisfino di nuovo i criteri GELF" ha affermato il professore.

Una questione fondamentale in questo setting è se i pazienti trattati in precedenza con rituximab possono trarre beneficio da un anticorpo anti-CD20 alternativo. La questione è stata affrontata nello studio GADOLIN, presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di quest’anno, a Chicago, nel quale si è testata l'aggiunta di obinutuzumab (nella fase di induzione e come mantenimento) a bendamustina nei pazienti refrattari a rituximab.

Le tossicità sono state generalmente simili nei due bracci, ad eccezione di una maggiore incidenza di reazioni correlate all’infusione nel braccio trattato con afutuzumab. Anche le percentuali di risposta complessiva sono risultate comparabili nei due bracci, ma la sopravvivenza libera da progressione è risultata migliore con la combinazione (sopravvivenza libera da eventi mediana non raggiunta contro 14,9 mesi; HR 0,55) e si è osservata una tendenza verso una sopravvivenza globale superiore nel braccio trattato con l’anticorpo.

"Queste curve iniziano a separarsi dopo 6 mesi e 6 mesi è il tempo della chemioterapia" ha osservato Zelenetz. "Quindi, da questi dati dedurrei che afutuzumab non ha aggiunto molto al backbone di bendamustina, ma in realtà il mantenimento con afutuzumab è risultato efficace anche nei pazienti refrattari a rituximab".

La combinazione di lenalidomide e rituximab è stata confrontata con la sola lenalidomide nei pazienti con linfoma follicolare recidivato in uno studio presentato al congresso ASCO del 2012 e i  risultati hanno mostrato una tendenza verso una sopravvivenza libera da eventi mediana migliore con la combinazione (2 anni contro 1,2 anni; HR 1,9; P = 0,061), ma non una sopravvivenza globale superiore.

In uno studio di fase II pubblicato nel 2014 sul New England Journal of Medicine, idelalisib è stato provato nei pazienti con linfoma non Hodgkin indolente (di cui il 60% affetto da linfoma follicolare) refrattari sia rituximab sia agli agenti alchilanti. Le tossicità di grado 3 o superiore degne di nota sono state la polmonite e l’aumento delle transaminasi. La percentuale di risposta globale è stata del 57% e quella di risposta completa del 6%; mentre la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 11 mesi.

Zelenetz ha aggiunto che idelalisib può essere combinato in modo sicuro con altri agenti, tra cui rituximab e bendamustina, come dimostrato da un lavoro presentato al congresso ASH dello scorso anno. "È interessante notare, che la risposta complessiva sembra essere un po’ più alta quando idelalisib viene usato in combinazione, ma non sembra avere importanza con quale farmaco lo si combina: che sia rituximab, bendamustina o entrambi, si ottengono buone risposte complessive" comprese tra il 71 e l’85%.

Nei linfomi non-Hodgkin si è testato anche l’inibitore di BCL-2 venetoclax, che in uno studio presentato quest’anno al congresso annuale della European Hematology Association (EHA) non si è dimostrato associato a sindrome da lisi tumorale, una sindrome potenzialmente fatale osservata in alcune altre neoplasie ematologiche, e ha portato a una percentuale di risposta complessiva del 31% in pazienti con linfoma follicolare relativamente refrattario. "Questi risultati porteranno a fare ulteriori studi in quest’area" ha previsto l’esperto.

Infine, nivolumab, un inibitore del checkpoint immunitario PD-1, è stato valutato in un studio di fase I su neoplasie ematologiche recidivate o refrattarie, presentato al congresso ASH dello scorso anno. L’anticorpo si è dimostrato ben tollerato e nel piccolo sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare la percentuale di risposta complessiva è stata del 40%.

Quanto alla terapia cellulare con linfociti T modificati in modo da esprimere un recettore chimerico diretto contro un antigene tumorale, Zelenetz non è particolarmente entusiasta. L’esperto ha ricordato che quest’approccio si sta dimostrando promettente in diversi tumori maligni, ma ha aggiunto che per il linfoma follicolare, allo stato attuale, altre opzioni, quali gli inibitori dei checkpoint immunitari, gli attivatori delle cellule T e gli anticorpi monoclonali bispecifici, sono probabilmente approcci meno costosi, tossici e complessi, nonché strade di ricerca più promettenti.