Linfoma follicolare: in prima linea, lenalidomide associata a rituximab potrebbe rimpiazzare la chemio. #ASCO2018

La combinazione dell'immunomodulatore lenalidomide e dell'anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab ha un'efficacia simile, ma un profilo di tossicità decisamente più favorevole rispetto al regime standard di prima linea, la chemioterapia più rituximab, in pazienti con linfoma follicolare non trattati in precedenza.

La combinazione dell’immunomodulatore lenalidomide e dell’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab ha un'efficacia simile, ma un profilo di tossicità decisamente più favorevole rispetto al regime standard di prima linea, la chemioterapia più rituximab, in pazienti con linfoma follicolare non trattati in precedenza. Lo dimostrano i risultati dello studio di multicentrico internazionale di fase III RELEVANCE, presentati al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

A 120 settimane, la percentuale di risposta completa o risposta completa non confermata è risultata del 48% nel gruppo trattato con la combinazione di lenalidomide e rituximab (indicata con la sigla R2) contro 53% in quello trattato con rituximab più la chemioterapia (P = 0,13). Inoltre, la percentuale di risposta complessiva (ORR) e risultata rispettivamente dell'84% contro 89%.

Efficacia comparabile, tollerabilità superiore
Anche se, rispetto alla classica chemioimmunoterapia, la combinazione con lenalidomide non ha aumentato la percentuale di risposta completa e nemmeno ritardato la progressione o il decesso (gli obiettivi primari del trial), la sua migliore tollerabilità suggerisce che rimpiazzare la chemioterapia standard con lenalidomide potrebbe essere una strategia valida per i pazienti che non possono o non vogliono fare la chemio.

"I risultati in questione forniscono un'importante analisi su efficacia e sicurezza di un regime senza chemioterapia nei pazienti con linfoma follicolare non trattato in precedenza e rappresentano un importante passo avanti verso l’individuazione di possibili opzioni di trattamento per essi" ha affermato il primo autore dello studio, Nathan H. Fowler, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.

L’autore ha sottolineato che la combinazione lenalidomide/rituximab non è risultata superiore alla chemioterapia più rituximab in termini di risposta completa, ma è molto importante tenere conto delle differenze tra i due bracci nei profili di sicurezza.

Per questo motivo, ha aggiunto, lenalidomide più rituximab rappresenta una possibile opzione di prima linea per i pazienti con linfoma follicolare che necessitano di trattamento.

“Questo regime ‘chemo-free’, che non prevede l’utilizzo della chemioterapia, ma di un immunomodulante in associazione all’anti-CD20, dà la possibilità di ottenere assolutamente gli stessi risultati della chemioterapia in termini di risposta completa e sopravvivenza a 3 anni dall’avvio del trattamento, ma si è dimostrato decisamente meno tossico, il che rappresenta un dato molto importante per i nostri pazienti affetti da un linfoma indolente qual è il linfoma follicolare” ha affermato Pierluigi Zinzani, dell’Università di Bologna, ai microfoni di Pharmastar.

I presupposti dello studio
Attualmente, il trattamento standard di prima linea per i pazienti con linfoma follicolare è rappresentato appunto dalla chemioterapia più rituximab, seguita dal mantenimento con rituximab. Tuttavia, la chemio è notoriamente gravata diversi effetti collaterali - nausea, vomito, alopecia, neutropenia, fra i più comuni -  e danneggia il sistema immunitario dei pazienti, aumentando il rischio di infezioni.

Lenalidomide si è dimostrata in grado di correggere i difetti del sistema immunitario causati dal linfoma follicolare e ha mostrato risultati promettenti in combinazione con rituximab.

Per questo motivo, Celgene (il produttore di lenalidomide) e la Lymphoma Study Association hanno unito le forze per condurre il primo studio di fase III in cui si è valutato un regime ‘chemo-free’ in soggetti con linfoma follicolare non trattati in precedenza.

L’obiettivo dei ricercatori era scoprire se trattando i pazienti con la combinazione lenalidomide più rituximab, seguita dal mantenimento con rituximab, si poteva aumentare le risposte complete e prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al trattamento convenzionale. Gli endpoint secondari comprendevano misure di sicurezza e la sopravvivenza globale (OS).

Lo studio, iniziato nel 2012, è stato progettato prima che si comprendessero pienamente i vantaggi della combinazione R2, ha osservato Fowler. L’autore ha spiegato che a posteriori sarebbe stato meglio fare uno studio di non inferiorità, ma quando è stato disegnato il trial non erano disponibili dati di sopravvivenza libera da progressione da nessuno degli studi di fase II, ma solo le percentuali di risposta complessiva e risposta completa.

“Il fatto che RELEVANCE non sia uno studio di non inferiorità potrebbe teoricamente pregiudicare la possibilità che sia accettato dalle agenzie regolatorie come base per la domanda di approvazione del regime R2.

Tuttavia, scientificamente parlando, si è dimostrato per la prima volta in uno studio randomizzato di fase III su oltre 1000 pazienti che non c’è alcuna differenza significativa in termini di sopravvivenza e di risposta al trattamento tra un regime ‘chemo-free’ e la classica chemioimmunoterapia” ha osservato Zinzani.

Il regime ‘chemo-free’, ha aggiunto il professore, “non deve essere necessariamente superiore: è sufficiente che abbia la stessa efficacia, perché offre il grosso vantaggio di una riduzione importante della tossicità”.

Il disegno del trial
Lo studio RELEVANCE ha coinvolto 1030 pazienti con linfoma follicolare naïve al trattamento, di cui 513 assegnati alla combinazione R2 e 517 a rituximab più una chemioterapia scelta dallo sperimentatore fra il regime CHOP (nel 72% dei casi), bendamustina (nel 23%) e il regime CVP (nel 5%).

I regimi chemioterapici sono stati somministrati ai dosaggi standard. Nel braccio R2, lenalidomide è stata somministrata a un dosaggio pari a 20 mg/die nei giorni dal 2 al 22 di un ciclo di 28 giorni fino al raggiungimento della risposta completa, e poi a un dosaggio pari a 10 mg/die, mentre rituximab è stato somministrato a un dosaggio pari a 375 mg/m2 alla settimana nel primo ciclo e poi il giorno 1 dei successivi cinque cicli. Tutti coloro che raggiungevano una risposta completa dopo 8 settimane venivano sottoposti a un mantenimento con rituximab per altri 12 cicli (ogni 8 settimane).

Le caratteristiche di base erano ben bilanciate nei due gruppi di trattamento. L'età mediana era in entrambi di 59 anni e i due terzi dei pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0. I pazienti con malattia ‘bulky’ (> 7 cm) erano il 42% nel gruppo assegnato a R2 e il 38% nel gruppo di confronto. Inoltre, il 15% dei pazienti aveva un punteggio FLIPI basso, il 36-37% un punteggio intermedio e il 48-49% un punteggio alto, mentre un quarto circa dei pazienti presentava sintomi B.

PFS simile nei due gruppi
Dopo un follow-up mediano di 37,9 mesi, ha riferito Fowler, la PFS è risultata simile nei due gruppi di trattamento, sia quando valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti sia quando misurata dagli sperimentatori. La PFS a 3 anni è risultata del 77% con la combinazione R2 e 78% con la chemioimmunoterapia sia nel primo caso (HR 1,10; IC al 95% 0,85-1,43; P = 0,48) sia nel secondo (HR, 0,94; IC al 95% 0,73-1,22; P = 0,63).

I risultati di PFS sono apparsi generalmente simili nei sottogruppi specificati. Si sono osservati alcuni risultati anomali, ma in questi sottogruppi i numeri complessivi dei pazienti erano piccoli e le differenze non erano statisticamente significative. Nel sottogruppo con malattia di stadio I/II l'HR è risultato pari a 2,23 (IC al 95% 0,66-7,55) e in quello con punteggio FLIPI da 0 a 1 pari a 2,06 (IC al 95% 0,88-4,80).

I dati di OS, ha spiegato l’autore, sono ancora immaturi. Al momento del cutoff dei dati per l’analisi (maggio 2017), l’OS a 3 anni era del 94% sia nel gruppo trattato con R2 sia in quello trattato con rituximab più la chemioterapia (HR 1,16; IC al 95% 0,72-1,86).

Differenze significative nel profilo di sicurezza
Mentre i risultati di efficacia sono apparsi simili nei due gruppi di trattamento, i profili di sicurezza, ha sottolineato Fowler, hanno mostrato differenze significative, con un’incidenza più alta, in particolare, della neutropenia febbrile e dei secondi tumori primari nel gruppo trattato con la chemioimmunoterapia convenzionale.

L’incidenza della neutropenia di grado 3/4 è risultata del 32% nei pazienti trattati con il regime ‘chemo-free’ contro 50% in quelli trattati con rituximab più la chemioterapia e quella della neutropenia di grado 4 è stata rispettivamente dell'8% e 31%.

Solo l'1% dei pazienti nel braccio assegnato a R2 ha avuto un nadir della conta assoluta dei neutrofili inferiore a 100/μl contro il 6% dei pazienti del braccio assegnato alla chemioimmunoterapia. Inoltre, il tempo di comparsa della neutropenia di grado 3/4 è risultato significativamente più lungo nel gruppo non trattato con la chemioterapia (3,7 mesi contro 0,6 mesi).

Tutti i pazienti in ognuno dei due gruppi hanno manifestato eventi avversi durante il trattamento, ma quelli di grado ≥3 sono risultati meno frequenti nel braccio trattato con R2 (circa il 60% contro il 70%), tra cui le infezioni di grado 3/4 (2% vs 4%) e la neutropenia febbrile (2% contro 7%). Inoltre, la neutropenia febbrile che ha richiesto il ricovero in ospedale del paziente ha avuto un’incidenza più che doppia nel braccio trattato con la chemioterapia (2% contro 5%); sempre in questo braccio, un numero quasi tre volte superiore di pazienti ha avuto bisogno del trattamento con fattori di crescita rispetto al braccio assegnato al regime ‘chemo-free’ (23% contro 68%).

I pazienti che hanno sviluppato secondi tumori primari sono risultati il 7% nel gruppo trattato con R2 e il 10% in quello trattato con rituximab più la chemio.

Invece il rash cutaneo è risultato più comune ne pazienti assegnati a R2 e un rash di grado ≥3 si è manifestato nel 7% dei pazienti di questo gruppo contro l'1% di quelli trattati con la chemioterapia più rituximab. Inoltre, la combinazione con lenalidomide ha causato più frequentemente diarrea.

Il commento degli esperti
I risultati dello studio, dopo la presentazione di Fowler, sono stati discussi da Bruce D. Cheson, del Lombardi Comprehensive Cancer Center di Washington. L’esperto si è detto d’accordo con le conclusioni degli autori e ha affermato anch’egli che il regime ‘chemo-free’ R2 dovrebbe diventare un'opzione disponibile per la terapia di prima linea.

"Sfortunatamente, RELEVANCE è stato progettato come un trial di superiorità, e non di non inferiorità; pertanto, non è riuscito a centrare l’obiettivo primario di miglioramento della percentuale di risposte complete a 120 settimane" ha commentato Cheson.

"Tuttavia, con R2 si sono ottenute una PFS simile a 120 settimane in tutti i principali sottogruppi di pazienti, un’OS simile, meno tossicità ematologiche – ad esclusione del rash - e meno neutropenia, neutropenia febbrile e infezioni, nonostante il maggiore ricorso a fattori di crescita nel gruppo trattato con l’chemoimmunoterapia" ha sottolineato lo specialista.
"Pertanto, sono d'accordo con la conclusione degli autori: R2 può essere usato come terapia di prima linea nei pazienti con linfoma follicolare" ha concluso Cheson.

N.H. Fowler, et al. RELEVANCE: Phase III randomized study of lenalidomide plus rituximab (R2) versus chemotherapy plus rituximab, followed by rituximab maintenance, in patients with previously untreated follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 7500).
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