Linfoma follicolare iniziale: strategia della 'vigile attesa' messa in discussione

La 'vigile attesa' (whatchful waiting) Ŕ un'opzione valida nella gestione dei pazienti con linfoma follicolare in fase iniziale? ╚ la domanda che si pongono due esperti - Joanna C. Yang, dell'UniversitÓ della California di San Francisco, e Joachim Yahalom, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, in un editoriale pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology, nel quale mettono in discussione la correttezza di quest'approccio.

La ‘vigile attesa’ (whatchful waiting) è un’opzione valida nella gestione dei pazienti con linfoma follicolare in fase iniziale? È la domanda che si pongono due esperti - Joanna C. Yang, dell'Università della California di San Francisco, e Joachim Yahalom, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, in un editoriale pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology, nel quale mettono in discussione la correttezza di quest’approccio.

L’editoriale è stato scritto in risposta un lavoro pubblicato un mese prima, sempre sul Jco, lo studio 90.03 del Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG). Il trial ha dimostrato che la radioterapia limitata al campo coinvolto (IFRT) può curare meno del 50% dei pazienti con linfoma follicolare in stadio I o II, ma l'aggiunta di una chemioimmunoterapia dà risultati clinici migliori.
In questo studio, il trattamento con rituximab e la chemioterapia combinato con la radioterapia è risultato associato a un netto miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 10 anni (rispetto alla sola radioterapia), ma questo è risultato evidente solo dopo 5 anni e la sopravvivenza globale (OS) non è risultata simile nei due gruppi.

Vigile attesa messa in discussione
Al momento della pubblicazione di questo studio, Nadia Khan, del Fox Chase Cancer Center di Filadelfia, in Pennsylvania, aveva detto che sebbene il trial fosse ben disegnato e avesse dato risultati statisticamente significativi, le sue conclusioni non avrebbero avuto un impatto clinico perché nella pratica attuale, di fronte ai pazienti con linfoma follicolare in stadio iniziale, la tendenza è quella di adottare un approccio di vigile attesa.

In genere, aveva commentato l’esperta, si inizia il trattamento quanto il tumore è in uno stadio ancora iniziale solo in situazioni specifiche, per esempio quando si ha un coinvolgimento dei linfonodi limitato a un campo sottoposto alla radioterapia.

Uno studio della Stanford University pubblicato ormai nel 1996 aveva evidenziato che in questi casi la radioterapia fornisce una sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 5 anni e 10 anni rispettivamente del 55% e 44%, ed è il trattamento di scelta.

Tuttavia, nel loro editoriale Yang e Yahalom mettono in dubbio che limitarsi alla vigile attesa sia una scelta saggia per la gestione dei pazienti con linfoma follicolare in fase iniziale.

Radioterapia efficace in un set di pazienti
I due esperti osservano che nello studio TROG 90.03, nei pazienti sottoposti solo alla IFRT la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 10 anni è risultata del 41%. Questa osservazione suggerisce che "c'è un sottoinsieme sostanziale di pazienti con linfoma follicolare in stadio iniziale che possono essere curati solo con la radioterapia, dissipando l'idea che questa malattia sia incurabile" scrivono gli editorialisti.

"Questo da solo dovrebbe dissuadere ulteriormente gli oncologi dallo scegliere la semplice osservazione (cioè la vigile attesa) per i pazienti con linfoma follicolare in stadio iniziale, perché l'osservazione da sola non è mai risultata curativa" aggiungono.

Yang e Yahalom ricordano ai lettori che l'adozione della attesa vigile si basava su una piccola esperienza retrospettiva su 43 pazienti curati in un singolo centro nell’era precedente l’avvento della tomografia a emissione di positroni.

Inoltre, i due esperti fanno notare che le preoccupazioni per la tossicità correlata alla radioterapia sono legate a campi d’irradiazione e dosi di radiazione ormai obsoleti.
L'attuale radioterapia di scelta consiste nella somministrazione di 24 Gy nel sito coinvolto (ISRT) ed è estremamente ben tollerata. Inoltre, scrivono, anche in pazienti con scarso performance status o un tumore di grosse dimensioni, un’ISRT a basse dosi con 4 Gy rimane un'opzione praticabile e attraente.

Radioterapia raccomandata dall’NCCN, ma poco usata
Yang e Yahalom osservano che in circa il 25% dei pazienti con diagnosi di linfoma follicolare in stadio iniziale, la radioterapia riesce a raggiungere il controllo locale in oltre il 90% delle lesioni e quasi il 50% dei pazienti rimane senza il linfoma per decenni (e può considerarsi quindi guarito).

I due commentatori sottolineano anche che il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomanda l'ISRT per il linfoma follicolare in fase iniziale sia per lo stadio I sia per lo stadio II. Ciononostante, sottolineano, per il linfoma follicolare iniziale la radioterapia è ancora sottoutilizzata.

Nel database Surveillance, Epidemiology e End Results (SEER) e nel National LymphoCare Study, solo il 34% e il 23% dei pazienti, rispettivamente, sono risultati sottoposti alla radioterapia come trattamento iniziale per un linfoma follicolare in stadio iniziale. Inoltre, il National Cancer Database ha mostrato un calo del 13% nell'uso della radioterapia in questi pazienti, dal 37% nel 1999 al 24% nel 2012.

Terapia sistemica con rituximab
Quindi, si chiedono gli editorialisti, se l'uso della radioterapia sta diminuendo, in che modo vengono trattati questi pazienti con linfoma follicolare in stadio iniziale?
Nel National LymphoCare, il 53% dei pazienti è stato sottoposto a una qualche forma di terapia sistemica, comprendente rituximab da solo o in combinazione, e anche alla radioterapia.
I due specialisti sottolineano che la terapia sistemica non è ancora lo standard di cura per il linfoma follicolare iniziale. Tuttavia, il National LymphoCare Study ha dimostrato che rituximab combinato con la chemioterapia è più efficace della sola radioterapia e il follow-up a lungo termine dell’MD Anderson Cancer Center ha evidenziato che la combinazione di terapia sistemica e radioterapia ha permesso di raggiungere la remissione nel 99% dei pazienti e una sopravvivenza globale a 10 anni dell'80%.

La questione costi
Un altro problema da non trascurare è quello dei costi, proseguono gli editorialisti. Secondo il Government Accountability Office, negli Stati Uniti rituximab è risultato il secondo farmaco più oneroso per la parte B dell’assicurazione Medicare, con una spesa di 1,3 miliardi di dollari nel 2010 e 1,6 miliardi di dollari nel 2015.
Pertanto, nel progettare uno studio adiuvante per il linfoma follicolare iniziale in cui si confronti la combinazione di rituximab e radioterapia con la combinazione di rituximab e chemioterapia, bisognerebbe tener conto anche dei costi. In effetti, le considerazioni economiche dovrebbero essere tenute a mente in qualsiasi trial nel quale si confrontino regimi più vecchi con quelli più recenti e dovrebbero tenere conto anche di qualsiasi terapia utilizzata per gestire gli eventi avversi.

Attualmente, durante il lungo decorso del linfoma follicolare iniziale si utilizzano diverse opzioni terapeutiche: radioterapia a basso dosaggio, chemoimmunoterapia e trapianto allogenico al momento della recidiva.
“Quando si sceglie la strategia terapeutica iniziale migliore, bisogna tenere conto del costo finanziario per l'individuo e per la società utilizzando i dati forniti dai nuovi studi che valutano gli anni di vita guadagnati aggiustati in base alla qualità di vita e la cost-effectiveness" concludono Yang e Yahalom.

J.C. Yang, J. Yahalom. Early-Stage Follicular Lymphoma: What Is the Preferred Treatment Strategy? J Clin Oncol. 2018; doi: 10.1200/JCO.2018.79.3075.
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