Linfoma follicolare, lenalidomide con rituximab prolunga la sopravvivenza libera da progressione #ASH 2018

Il trattamento con l'immunomodulatore lenalidomide in combinazione con l'anticorpo anti-CD20 rituximab (regime R2) ha migliorato in modo significativo rispetto al solo rituximab (pi¨ un placebo) la sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo del 54% il rischio di progressione della malattia o decesso, nei pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivato/refrattario. ╚ questo il risultato chiave dello studio multicentrico internazionale di fase 3 AUGMENT, da poco presentato a San Diego, al congresso della SocietÓ americana di ematologia (ASH).

Il trattamento con l’immunomodulatore lenalidomide in combinazione con l’anticorpo anti-CD20 rituximab (regime R2) ha migliorato in modo significativo rispetto al solo rituximab (più un placebo) la sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo del 54% il rischio di progressione della malattia o decesso, nei pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivato/refrattario. È questo il risultato chiave dello studio multicentrico internazionale di fase 3 AUGMENT, da poco presentato a San Diego, al congresso della Società americana di ematologia (ASH).

Sopravvivenza libera da progressione più che raddoppiata aggiungendo lenalidomide
Dopo un follow-up mediano di 28,3 mesi, la PFS mediana valutata da un comitato di revisori indipendenti (endpoint primario del trial) è risultata di 39,4 mesi per i pazienti trattati con R2 contro 14,1 mesi per i pazienti trattati con rituximab più il placebo (HR 0,46; IC al 95% 0,34-0,62; P < 0,0001).

«I dati dello studio AUGMENT, nel quale il trattamento con R2 che ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione rispetto a rituximab in monoterapia, rappresentano una possibile e importante nuova opzione di trattamento per i pazienti con linfoma follicolare o della zona marginale recidivante/refrattario» ha dichiarato il primo autore dello studio, John Leonard, professore of Ematologia e Oncologia Medica presso la Weill Cornell Medicine, che è l'unità di ricerca biomedica e facoltà di medicina della Cornell University di New York, uno degli atenei più prestigiosi d’America.

«I risultati dello studio AUGMENT sono davvero impressionanti, nel senso che sia l’endpoint primario dello studio sia gli endpoint secondari sono tutti significativamente superiori nel braccio trattato con rituxumab più lenalidomide, con una differenza statisticamente importante» ha sottolineato ai nostri microfoni Pier Luigi Zinzani, dell’Università di Bologna.

«Pertanto, è auspicabile che questa nuova combinazione venga approvata sia dalla Food and Drug Administration sia dalla European Medicines Agency, e possa così entrare nella pratica clinica come terapia di seconda e terza linea per i linfomi indolenti, soprattutto i linfomi follicolari» ha aggiunto il professore.

Lo studio AUGMENT
Lo studio AUGMENT è un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco nei quale si sono valutate efficacia e sicurezza del regime sperimentale R2 in confronto al solo rituximab (più un placebo) in 358 pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin indolente recidivato/refrattario, di cui 295 con linfoma follicolare e 63 con linfoma della zona marginale, già sottoposti in precedenza ad almeno un trattamento chemioterapico, un’immunoterapia o una chemioimmmunoterapia e non refrattari a rituximab.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con rituximab 375 mg/m2 nei giorni 1, 8, 15 e 22 del primo ciclo 1 e il giorno 1 dei successivi quattro cicli, più lenalidomide 20 mg/die nei giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni per un massimo di 12 cicli oppure un placebo.

Le caratteristiche dei pazienti al basale erano nel complesso ben bilanciate nei due bracci di trattamento. Circa il 60% dei partecipanti aveva un'età uguale o superiore a 60 anni. Oltre il 70% aveva una malattia in stadio avanzato al momento dell’ingresso nello studio. Inoltre, circa il 50% presentava un carico tumorale elevato secondo i criteri GELF.

Nel braccio trattato con R2, il 57% dei pazienti era già stato sottoposto in precedenza a un regime sistemico, il 17% a due e il 25% a tre o più regimi, mentre nel braccio di controllo le percentuali corrispondenti erano rispettivamente del 54%, 23% e 23%. Inoltre, l’85% dei pazienti nel braccio R2 e l'83% nel braccio di controllo era stato trattato in precedenza con rituximab e circa il 75% in ciascun braccio con una chemioimmunoterapia contenente rituximab.

Il 37% per cento dei pazienti nel braccio R2 e il 42% nel braccio di controllo era andato in progressione entro 2 anni dall'ultimo regime.

Con lenalidomide PFS migliorata in quasi tutti i sottogruppi
La PFS è risultata significativamente superiore con R2 rispetto al solo rituximab anche secondo la valutazione degli sperimentatori, oltre che dei revisori indipendenti: 25,3 mesi contro 14,3 mesi (HR 0,51: IC al 95% 0,38-0,69; P < 0,0001).

Inoltre, il beneficio di PFS associato al regime R2 è stato osservato in quasi tutti i sottogruppi prespecificati, indipendentemente dall'età, dall'istologia della malattia, dal fatto che i pazienti fossero stati già trattati o meno con rituximab, dal numero di regimi precedenti ricevuti, dal tempo trascorso dall'ultima terapia con anti-linfoma, dall’area geografica in cui era stato effettuato il trattamento, dallo stato di chemioresistenza e dallo stato del burden tumorale.

L'unico sottogruppo in cui non si è osservato un beneficio di PFS associato al regime R2 è quello con linfoma della zona marginale (HR 1; IC al 95%0,47-2,13), ma l’assenza di vantaggio, secondo Leonard, è probabilmente legata al basso numero di pazienti affetti da questo sottotipo di linfoma, circa 30, in ognuno dei due bracci, il che limita la possibilità di confronto.

Beneficio con lenalidomide anche sugli endpoint secondari
L’aggiunta di lenalidomide a rituximab ha portato a un miglioramento anche degli endpoint secondari.

La sopravvivenza globale (OS) in tutta la popolazione ha mostrato, dopo un follow-up mediano di 28,3 mesi, un miglioramento nel braccio R2 rispetto al braccio di controllo (HR 0,61; IC al 95% 0,33-1,13) e l’OS a 2 anni è risultata rispettivamente del 93% contro 87%.

Nel sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare, il vantaggio di OS è risultato ancora superiore (HR 0,45; IC 95% 0,22-0,91; P = 0,02) e l’OS a 2 anni è risultata del 95% contro 86% (IC 95%, 79-91).

La percentuale di risposta complessiva (ORR) valutata dai revisori indipendenti, un altro endpoint secondario, è risultata del 78% nel braccio trattato con R2 (per il 44% rispose complete e il 34% risposte parziali) contro 53% nel braccio di controllo (P <0,0001).

Anche la durata della risposta è risultata significativamente superiore con il regime R2 rispetto al solo rituximab: 37 mesi contro 22 mesi (P = 0,0015; HR 0,53; IC al 95% 0,36-0,79).

Nessun evento avverso inatteso
Nel corso dello studio AUGMENT non sono stati osservati risultati inattesi sul fronte della sicurezza.

L'evento avverso più frequente nel braccio trattato con il regime R2 è stata la neutropenia (58% contro 22% nel braccio di controllo). Altri eventi avversi osservati comunemente in oltre il 20% dei pazienti sono stati diarrea (rispettivamente 31% contro 23%), stipsi (26% contro 14%), tosse (23% contro 17%) e affaticamento (22% contro 18%).

Gli eventi avversi riferiti con maggior frequenza (>10%) nel braccio R2 sono stati neutropenia, stipsi, leucopenia, anemia, trombocitopenia e riacutizzazione della sintomatologia tumorale (tumor flare reaction).

Leonard ha sottolineato che la neutropenia in genere non si è tradotta in neutropenia febbrile e ha riferito che l’incidenza degli eventi tromboembolici (venosi e arteriosi) è risultata relativamente bassa e simile nei due gruppi.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento in anticipo sono stati il 30% nel braccio R2 contro il 39% nel braccio di controllo, e la causa principale della sospensione è stata la progressione della malattia (rispettivamente nel 12% e 30% dei casi). Gli eventi avversi hanno costretto interrompere il trattamento l'8% dei pazienti del gruppo sperimentale e il 4% del gruppo placebo.

«La tollerabilità di questo regime è buona sia rispetto al solo rituximab sia rispetto ad altre chemioimmunoterapie e questo è il primo esempio nel quale due farmaci ben tollerati che non sono chemioterapici ottengono risultati altrettanto buoni in termini di efficacia terapeutica, e addirittura migliori, migliorando così la qualità di vita del paziente» ha commentato Zinzani.

Quale spazio per il regime R2 nello scenario terapeutico?
Durante la discussione, a Leonard è stato chiesto quale possa essere lo spazio del regime R2 nell’attuale panorama del trattamento per il linfoma follicolare recidivante/ricorrente, dal momento che ci sono diversi agenti già approvati in questo setting.

«Ovviamente, ci sono altri agenti approvati per il linfoma follicolare recidivante/ricorrente in diversi setting. Tuttavia, una percentuale significativa di pazienti attualmente viene trattata con rituximab in monoterapia. I dati dello studio AUGMENT suggeriscono che molti di questi pazienti, invece, potrebbero beneficiare della combinazione di rituximab con lenalidomide» ha sottolineato l’autore.

«Come il regime R2 si confronti con la chemioterapia, così come con altri approcci, quali gli inibitori della PI3K, dipende in realtà dalla situazione individuale del paziente» ha aggiunto il professore.

J.P. Leonard, et al. AUGMENT: A Phase III Randomized Study of Lenalidomide Plus Rituximab (R2) Vs Rituximab/Placebo in Patients with Relapsed/Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma. ASH 2018; abstract 445.
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