Le terapie a base di CAR-T rappresentano un trattamento di riferimento per alcuni pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario, grazie ai tassi di risposta duratura elevati e ai risultati di sopravvivenza prolungati.

I pazienti con linfoma follicolare spesso necessitano di più trattamenti durante il decorso della malattia. «Ma, dopo due o tre linee di terapia, dopo aver utilizzato bendamustina più rituximab, o altre terapie mirate, o anche R-CHOP [rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone] per i linfomi follicolari più aggressivi non rimangono che gli inibitori di EZH2 e di PI3K, che presetnano molti problemi di tossicità orali e tassi di risposta non ottimali», ha dichiarato Rashmi Khanal, del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia e autrice di uno dei più importanti studi sulle CAR-T.

Di conseguenza, l'affermarsi delle terapie con cellule CAR-T come opzione promettente per il linfoma follicolare recidivante/refrattario ha risposto a un'esigenza insoddisfatta per i pazienti che hanno poche alternative dopo i trattamenti standard.

Axi-cel 
Le CAR-T anti-CD19 axicabtagene ciloleucel (axi-cel) sono state approvate nel 2021 da Fda e l’anno successivo da Ema come trattamento per i pazienti adulti con linfoma follicolare recidivante/refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica, diventando così la prima terapia CAR-T approvata per il linfoma indolente.

L’approvazione è stata decisa sulla base dei risultati dello studio ZUMA-5 (NCT03105336), che ha valutato axi-cel in pazienti già trattati con due o più linee di terapia sistemica, inclusa la combinazione di un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un agente alchilante. Nei 104 pazienti idonei per l'analisi primaria, di cui 84 con linfoma follicolare, il tasso di risposta globale (ORR) è risultato del 92%, con un tasso di risposta completa del 74%.

Dopo 3 anni di follow-up, per questi pazienti l'ORR è risultato del 94%, con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 40 mesi, mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta.

L’aggiornamento dei dati a 5 anni, presentato all'ultimo convegno annuale della American Society of Hematology (ASH), ha mostrato una PFS mediana di 57 mesi, con un tasso di OS a 60 mesi era del 69%. «Il beneficio a lungo termine di axi-cel è stato dimostrato dai dati a 5 anni dello studio ZUMA-5» ha affermato Khanal, che ha partecipato allo studio.

Tisa-cel 
La terapia CAR-T anti-CD19 tisagenlecleucel (tisa-cel) è stata approvata dalle due agenzie regolatorie statunitense ed europea nel 2022 per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.

L'approvazione si è basata sullo studio di fase 2 ELARA (NCT03568461), che tra i 94 pazienti aveva mostrato un ORR dell'86%, con un tasso di risposta completa del 68%. La durata della risposta mediana non era stata raggiunta, con un 75% dei pazienti rispondenti che mantenevano la risposta a 9 mesi. Tra tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (98), l'ORR è risultato dell'86% con un tasso di risposta completa del 67%.

I dati di follow-up a 4 anni, presentati all'ultimo congresso dell’ASH, hanno mostrato che la OS mediana nei 94 pazienti valutabili per l'efficacia non era ancora stata raggiunta al momento dell’analisi, mentre il tasso di OS a 4 anni è risultato del 79%. La PFS mediana è risultata di 53 mesi, con tassi di PFS a 4 anni del 50% in tutti i pazienti e 66% nei pazienti che avevano raggiunto una risposta completa.

Liso-cel 
Per ultimo, le CAR-T anti CD19 lisocabtagene maraleucel (liso-cel) nel 2024, hanno ottenuto dall’Fda l'approvazione accelerata per i pazienti adulti con linfoma follicolare recidivante/refrattario già trattati con due o più linee di terapia sistemica. L'approvazione si è basata sui risultati dello studio di fase 2 TRANSCEND-FL (NCT04245839), uno dei più ampi studi clinici mai condotti su una terapia CAR-T per il trattamento di pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivato o refrattario, fra cui pazienti con linfoma follicolare. In questi ultimi, la terapia con liso-cel ha mostrato un ORR del 96%, con una mediana della durata della risposta non ancora raggiunta.

I risultati del follow-up di 2 anni, presentati all'ultimo congresso dell’ASH, hanno mostrato tassi di ORR e di risposta completa superiori al 94% in pazienti con linfoma follicolare recidivante/refrattario in terza linea o linee successive e in quelli ad alto rischio in seconda linea di terapia. Nei pazienti trattati in terza linea o in linee successive, i tassi di durata della risposta, di PFS e di OS a 24 mesi sono risultati rispettivamente del 75%, 73% e 88%. Per i pazienti trattati in seconda linea, i tassi corrispondenti sono risultati rispettivamente dell'86%, 83% e 96%.

Quale trattamento scegliere?
Secondo Khanal, sebbene non ci siano confronti diretti tra queste terapie CAR-T, tutte e tre si sono dimostrate efficaci nel linfoma follicolare. «Se guardiamo ai dati ottenuti nella real life e ai risultati a lungo termine, questi sono molto simili con i diversi prodotti», ha affermato l’esperta. «Quello che sappiamo… è che con axi-cel è stata riportata una tossicità maggiore in termini di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e neurotossicità». Per esempio, mettendo a confronto i dati dei pazienti degli studi ELARA e ZUMA-5 si è visto che tisa-cel era associato a tassi più bassi di CRS di qualsiasi grado e di grado ≥3, nonché di eventi neurologici rispetto ad axi-cel.

Un'analisi dei risultati clinici e delle tossicità ottenuti con axi-cel rispetto a tisa-cel in pazienti con linfoma follicolare recidivante/refrattario trattati in 10 centri universitari statunitensi non ha rilevato una differenza significativa nella frequenza di CRS di qualsiasi grado (78% contro 70%) o di grado ≥3 (6% contro 5%). Tuttavia, i pazienti trattati con axi-cel presentavano tassi numericamente più elevati di sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), sia di qualsiasi grado (43% contro 20%) sia di grado ≥3 (20% contro 5%).
«La scelta del prodotto da somministrare ai pazienti dipende dal paziente, dalla massa tumorale e dagli obiettivi che si hanno per quel paziente», ha detto Khanal. «Se il paziente è più giovane e in grado di tollerare la tossicità, probabilmente opterei per axi-cel». Tuttavia, nello studio ELARA, più della metà dei pazienti aveva più di 65 anni e presentava più comorbidità, ha aggiunto l’autrice. Pertanto, ha aggiunto, «se il mio paziente rientra in quella categoria, opterei per liso-cel».

Khanal ha aggiunto che sebbene l'età non sia più necessariamente una controindicazione per la terapia a base di CAR-T quando il paziente è in buona salute, «in una popolazione più anziana, se si sceglie questo tipo di terapia penso che dovremmo almeno avere una valutazione di base del loro stato di salute mentale... poiché la neurotossicità è uno degli effetti collaterali che preoccupano di più».

Secondo l’esperta, nella scelta del prodotto da utilizzare si dovrebbe tener conto anche di altri fattori, come la massa tumorale del paziente. «Forse dovremmo ridurre la massa tumorale prima di sottoporli all’infusione delle CAR-T, perché ci sono dati che indicano che tanto più è grande la massa tumorale, tanto peggiori sono la CRS e la neurotossicità» ha affermato. «Ridurre la massa tumorale e migliorare le condizioni cliniche dei pazienti prima di sottoporli alla terapia con CAR-T è un aspetto importante».

Bibliografia
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