In un gruppo di pazienti con linfoma indolente ricaduto/refrattario, il trattamento con l’inibitore della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) copanlisib si è associato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 11,2 mesi e a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) del 59,2%. Sono questi i risultati principali dello studio di fase II CHRONOS-1, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Tra i pazienti che hanno risposto (84 su 142), il 12% (17 pazienti) ha ottenuto una risposta completa e il 47,2% (67 pazienti) una risposta parziale, mentre il 30% (43 pazienti) ha mostrato una stabilizzazione della malattia.

L’ORR è risultata superiore al 58% di tutti i sottotipi di linfoma indolente tranne il linfoma linfoplasmaticoidale (LPL)/macroglobulinemia di Waldenstrom (WM), nei quali solo un paziente su sei ha mostrato una risposta obiettiva al farmaco. Tra i 104 pazienti con linfoma follicolare, l'ORR è risultata del 58,65% (61 pazienti), con il 14,42% di risposte complete (15 pazienti) e il 44,23% di risposte parziali (46 pazienti).

Il pathway della PI3K ha un ruolo cruciale per la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule B tumorali. Copanlisib è un pan-inibitore di classe I della PI3K, con attività prendominate e potente contro le isoforme alfa e delta dell’enzima.

Il farmaco ha mostrato di portare a risposte durature e di avere un profilo di tollerabilità gestibile in studi di fase I e II su pazienti con linfoma indolente a cellule B recidivato o refrattario. Sulla base di questi e altri dati, gli autori, guidati da Martin Dreyling, dell’Università di Monaco di Baviera, hanno valutato ulteriormente le potenzialità di copanlisib in questo setting nello studio CHRONOS-1.

Proprio base dei risultati di questo studio, il mese scorso la Food and Drug Administration ha concesso a copanlisib l'approvazione accelerata come trattamento per i pazienti con linfoma follicolare ricaduto dopo almeno due terapie sistemiche precedenti.

Il trial CHRONOS-1, in aperto, ha coinvolto 142 pazienti con un’età mediana di 63 anni, affetti da diversi tipi di linfoma indolente, tra cui il linfoma follicolare (di grado da 1 a 3a), il linfoma della zona marginale, il piccolo linfoma linfocitico e il LPL/WM. Potevano partecipare al trial soggetti ricaduti o risultati refrattari e già trattati con almeno due linee di terapia in precedenza.

I pazienti sono stati trattati con copanlisib 60 mg nei giorni 1, 8 e 15, ogni 28 giorni fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non sopportabile. L'endpoint primario era l’ORR (valutata in modo centralizzato) dopo un minimo di 16 settimane di trattamento, mentre gli endpoint secondari comprendevano la PFS, la durata della risposta, la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e la qualità di vita.

Il tempo mediano trascorso dalla più recente progressione della malattia era di 8,3 mesi e il campione aveva già fatto una mediana di tre regimi precedenti. Tutti i pazienti erano già stati trattati con rituximab e uno o più agenti alchilanti e il 60,6% era risultato refrattario all'ultimo regime ricevuto.
Complessivamente, l'80,3% dei pazienti aveva una malattia avanzata (stadio III o IV) al momento dell’arruolamento e il sottotipo di linfoma prevalente era il linfoma follicolare (73,2%).

I partecipanti sono rimasti in trattamento per una durata mediana di 22 settimane. Quasi tutti hanno ottenuto un certo grado di restringimento della lesione target in risposta al trattamento con copanlisib e la riduzione della lesione si è osservata in tutti i sottotipi di linfoma.

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono risultati l’iperglicemia (di qualsiasi grado: 50%; di grado 3/4: 41%) e l’ipertensione (di qualsiasi grado: 30%; di grado 3: 24%). Ulteriori eventi avversi di grado ≥3 degni di nota sono stati una diminuzione della conta dei neutrofili (24%) e le infezioni polmonari (15%).

Tuttavia, le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e e altri eventi avversi fatali sono stati poco frequenti.

Sulla base di questi risultati, Deyling e i colleghi scrivono che “il trattamento con copanlisib si traduce in risposte durature e significative nei pazienti con linfoma indolente ricaduto o refrattario fortemente pretrattati”. Inoltre, scrivono i ricercatori, “copanlisib ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile in questa popolazione, caratterizzato da una bassa incidenza di transaminite epatica grave, diarrea, colite e polmonite non infettiva”.

Presi nell’insieme, concludono gli sperimentatori, “i risultati evidenziano un profilo rischio-beneficio favorevole, a favore dell'utilizzo di copanlisib in questo contesto clinico”.

M, Dreyling, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibition by copanlisib in relapsed or refractory indolent lymphoma. J Clin Oncol. 2017; doi:10.1200/JCO.2017.75.4648.
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.75.4648?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed



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