Linfoma indolente recidivato/refrattario, promettente l'inibitore della PI3K copanlisib

La maggioranza dei pazienti con linfoma indolente recidivato o refrattario ha risposto al trattamento con l'inibitore delle isoforme alfa e delta di PI3K copanlisib nello studio di fase II CHRONOS-1, presentato di recente a Washington al congresso annuale dell'American Association for Cancer Research (AACR).

La maggioranza dei pazienti con linfoma indolente recidivato o refrattario ha risposto al trattamento con l'inibitore delle isoforme alfa e delta di PI3K copanlisib nello studio di fase II CHRONOS-1, presentato di recente a Washington al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR).

In tutti i sottogruppi, in cui erano rappresentati diversi tipi di linfoma, il 59% dei pazienti ha mostrato risposte obiettive al trattamento con l’inibitore, somministrato per via endovenosa. Le risposte sono state di lunga durata e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana si è avvicinata all’anno.
Inoltre, il trattamento è risultato associato a una bassa incidenza di aumento delle transaminasi ed effetti gastrointestinali gravi.
 “Copanlisib ha dimostrato un’efficacia significativa e il profilo di sicurezza è risultato gestibile e distinto rispetto a quello degli inibitori orali di PI3K, forse per via della schedula intermittente e della via di somministrazione endovenosa” ha detto Martin Dreyling, a capo del programma sui linfomi dell’University Hospital - Grosshadern di Monaco di Baviera, presentando i risultati.
“Il profilo di rischio-beneficio favorevole osservato va a sostegno dell’impiego di copanlisib nel linfoma indolente recidivato o refrattario. Gli attuali studi di fase III in corso stanno studiando copanlisib in combinazione con rituximab e la chemioterapia con R-CHOP” ha segnalato il professore.
I pathway di segnalazione di PI3K e del recettore delle cellule B (BCR) hanno un ruolo chiave nell'evoluzione e nella progressione dei linfomi indolenti e l’averlo capito ha fornito un razionale per l'inibizione mirata di tali pathway come strategia terapeutica per i linfomi a cellule B indolenti recidivati/refrattari, ha detto Dreyling.
Lo studio di strategie mirate a colpire il BCR e la PI3K ha portato allo sviluppo dell’inibitore orale selettivo dell’isoforma delta della PI3K idelalisib per il trattamento della leucemia linfatica cronica, il linfoma follicolare e il piccolo linfoma linfocitico. Negli Stati Uniti, il foglietto illustrativo di idelalisib contiene un’avvertenza speciale, il cosiddetto ‘black-box warning’, in cui si avvertono i pazienti del rischio di diarrea, colite, epatotossicità, polmonite e perforazione intestinale gravi o fatali. Inoltre, l’incidenza elevata degli eventi avversi gravi ha portato all’interruzione anticipata di alcuni studi clinici che coinvolgevano idelalisib in combinazione con altre terapie.
Copanlisib è un inibitore della PI3K di classe I somministrato per via endovenosa, che ha un’azione predominante contro le isoforme alfa e delta della PI3K. Dreyling ha spiegato che l'isoforma alfa è ampiamente espressa e coinvolta nella via di segnalazione dell'insulina e nell’angiogenesi, nonché nei meccanismi di resistenza al linfoma. L'isoforma delta è espressa dai leucociti ed è coinvolta nelle vie di segnalazione, nello sviluppo e nella sopravvivenza delle cellule B.
In fase I e II, copanlisib ha mostrato di possedere attività clinica e un profilo di sicurezza gestibile in pazienti con vari sottotipi di linfomi indolenti recidivati/refrattari e pesantemente pretrattati. Al congresso americano, Dreyling ha presentato i risultati dello studio chiave di fase II CHRONOS-1, in cui si è valutato l’inibitore in una popolazione più ampia di pazienti con linfoma indolente recidivato/refrattario.
I sottotipi di linfoma inclusi nello studio erano il linfoma follicolare (di grado da 1 a 3A), il linfoma della zona marginale, il piccolo linfoma linfocitico e il linfoma linfoplasmacitico/macroglobulinemia di Waldenstrom. I pazienti idonei avevano una malattia recidivata o refrattaria e ed erano già stati sottoposti ad almeno due precedenti linee di terapia.
I pazienti sono stati trattati con copanlisib 60 mg nei giorni 1, 8 e 15, ripetuto ogni 28 giorni fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità non tollerabile. L'endpoint primario era la risposta obiettiva, valutata in modo centralizzzato, dopo un minimo di 16 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la durata della risposta, la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e la qualità della vita.
L'analisi dei dati ha riguardato 142 pazienti, che avevano un'età media di 63 anni. Il tempo mediano trascorso dalla progressione più recente della malattia era di 8,3 mesi e i partecipanti avevano fatto una mediana di tre terapie precedenti. Tutti erano stati esposti in precedenza a rituximab e a uno o più agenti alchilanti e il 60,6% aveva una malattia refrattaria all'ultimo regime al quale era sottoposto.
L’80,3% dei pazienti aveva una malattia in stadio avanzato (stadio III o IV) al momento dell’arruolamento. Il linfoma follicolare era il sottotipo di linfoma dominante e rappresentava il 73,2% della popolazione in studio.
I pazienti sono rimasti in trattamento per una durata mediana di 22 settimane, durante le quali sono stati sottoposti a una mediana di 5,5 cicli di terapia e trattati con il 96% delle dosi di copanlisib pianificate nel protocollo.
Tutti i pazienti tranne qualcuno (pochi) hanno mostrato un certo grado di restringimento della lesione target in risposta al trattamento con copanlisib, ha detto Dreyling, e una riduzione della lesione si è vista in tutti i sottotipi di linfoma.
Nel 59,2% di risposte complessive osservate nella popolazione trattata, il 12% erano risposte complete e il 47,2% risposte parziali. Un ulteriore 29,6% dei pazienti ha ottenuto una stabilizzazione della malattia, portando all’85,9% la percentuale di controllo della malattia.
La percentuale di risposte obiettive è risultata del 59% o superiore in tutti i sottotipi di linfoma tranne nel linfoma linfoplasmacitico/macroglobulinemia di Waldenstrom, sottogruppo nel quale solo un paziente su sei ha ottenuto una risposta obiettiva al farmaco.
Nell’intera popolazione studiata, la PFS mediana è risultata di 11,2 mesi (IC al 95% 8,1-24,2), compreso il sottogruppo con linfoma follicolare.
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono risultati l’iperglicemia (48,6%), l’ipertensione (28,9%) e la diminuzione della conta dei neutrofili (24,6%). Un’iperglicemia di grado 3 si è verificata nel 33,1% dei pazienti e di grado 4 nel 7%, mentre l’ipertensione di grado 3 si è manifestata nel 22,5%. Una diminuzione della conta dei neutrofili di grado 3 si è osservata nel 6,3% dei pazienti e di grado 4 nel 12,7%. Le anomalie di laboratorio più comuni sono risultate gli aumenti degli enzimi epatici, che sono stati di grado 1/2 in quasi tutti i casi.
M. Dreyling, et al. Copanlisib in patients with relapsed or refractory indolent B-cell lymphoma: primary results of the pivotal CHRONOS-1 study. AACR 2017; abstract CT149. 
leggi