Linfoma/leucemia a cellule T, primi risultati molto incoraggianti su cobomarsen, primo anti microRNA-155

I risultati di uno studio di fase 1, sponsorizzato dalla societÓ biotech miRagen Therapeutics, dimostrano che cobomarsen Ŕ ben tollerato e pu˛ prolungare o migliorare la risposta clinica in pazienti adulti pretrattati con linfoma/leucemia a cellule T (ATLL).

I risultati di uno studio di fase 1, sponsorizzato dalla società biotech miRagen Therapeutics, dimostrano che cobomarsen è ben tollerato e può prolungare o migliorare la risposta clinica in pazienti adulti pretrattati con linfoma/leucemia a cellule T (ATLL).

Un miglioramento clinico o una stabilizzazione di malattia sono stati ottenuti in 5 degli 8 pazienti con ATLL trattati con cobomarsen (MRG-106), un inibitore del microRNA-155. In questi pazienti non sono stati osservati eventi avversi di grado 3/4 o eventi avversi gravi correlati al trattamento con questo farmaco.

Cobomarsen è un inibitore del microRNA-155. Nel linfoma cutaneo a cellule T (CTCL), così come in alcuni altri tumori del sangue, microRNA-155 è presente a livelli anormalmente elevati e può svolgere un ruolo nella proliferazione delle cellule del sangue e linfatico. L’azienda ritiene che l'inibizione terapeutica di microRNA-155 possa ridurre la proliferazione delle cellule aberranti e le caratteristiche di crescita tumorale di alcuni tipi di cancro.

La società sta attualmente valutando il cobomarsen in tre indicazioni oncologiche nell'ambito dell'attuale studio di Fase 1, tra cui la leucemia/linfoma a cellule T adulte (ATLL), il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e la leucemia linfocitaria cronica (LLC).

Francine Foss, del Yale Cancer Center in New Haven, Connecticut, e Vice Presidente del T-cell Lymphoma Forum, ha presentato i risultati di questo studio in occasione dell’ultima edizione del T-cell Lymphoma Forum. In questo studio tuttora in corso, i ricercatori stanno valutando l’impiego di cobomarsen in pazienti adulti con linfomi a cellule B e T, tra cui micosi fungoidi e ATLL.

I risultati sono disponibili per 8 pazienti affetti da ATLL, età mediana 51 anni (range 40 – 68 anni), che hanno ricevuto una mediana di 4 (range 1-10) terapie sistemiche precedenti. Ai pazienti sono state somministrate 3 dosi da carico di cobomarsen durante la prima settimana del ciclo 1, seguite da dosi settimanali di farmaco; tutte le dosi di cobomarsen erano di 600 mg per infusione endovenosa. Il trattamento con cobomarsen poteva essere continuato fino a progressione di malattia, alla comparsa di eventi avversi clinicamente rilevanti o a tossicità inaccettabile, o fino al termine dello studio. Gli sperimentatori hanno valutato l’efficacia del trattamento almeno una volta al mese monitorando il carico di cellule tumorali nel sangue periferico e nei linfonodi, così come analizzando le modifiche delle manifestazioni cutanee della malattia.

Stabilizzazione e risposta clinica
“Inizialmente, abbiamo osservato alcune risposte molto positive in pazienti che avevano una malattia attiva. In altre parole, la malattia era in progressione dopo il trattamento con la chemioterapia tradizionale,” ha aggiunto la Dr.ssa Foss. “Una volta passati al trattamento con questo composto a base di microRNA, la loro malattia si è stabilizzata e quindi è regredita. Successivamente, abbiamo osservato la stessa attività in altri 3 o 4 pazienti.” In totale, 5 pazienti hanno ottenuto o hanno mantenuto una risposta durante la terapia con cobomarsen, ancora in corso alla data del cutoff del 13 dicembre 2018. Due di questi pazienti avevano una malattia acuta ed erano in risposta parziale (PR) al basale. In questi pazienti, la durata del trattamento con cobomarsen alla data del cut-off era rispettivamente di 87 e di 401 giorni. Gli altri 3 pazienti ancora in terapia con cobomarsen alla data del cut-off avevano una malattia linfomatosa. Al basale, 2 di questi pazienti erano in PR e uno aveva una malattia stabile. I 2 pazienti con una PR al basale erano in trattamento con cobomarsen rispettivamente da 80 giorni e da 366 giorni alla data del cut-off. Il paziente con malattia stabile aveva ricevuto il farmaco per 161 giorni.

Progressione e interruzione del trattamento
Tre pazienti hanno interrotto lo studio a causa della progressione della malattia. Due di questi pazienti con recidiva di malattia presentavano un coinvolgimento significativo della cute al basale. Uno dei pazienti ha interrotto cobomarsen dopo 23 giorni di trattamento, mentre l’altro paziente è stato trattato con cobomarsen per 91 giorni, prima di sospendere la terapia, ma è stato riammesso e ha ricevuto cobomarsen per altri 42 giorni prima di interrompere definitivamente lo studio. La terza paziente aveva una recidiva di malattia linfomatosa al basale, e ha ottenuto una riposta mista al trattamento con cobomarsen: alcuni linfonodi sono diminuiti di volume mente altri sono aumentati. Essa ha sospeso la terapia con cobomarsen dopo 9 giorni.

“La nostra esperienza sul trattamento del ATLL è ancora all’inizio, e non sappiano in realtà quale paziente è in grado di rispondere alla terapia – cioè quali sono le caratteristiche cliniche predittive di risposta in questi pazienti,” ha aggiunto la Dr.ssa. Foss. “Stiamo anche cercando di capire qual è il modo migliore di somministrare il farmaco a questi pazienti, per quanto tempo, e se modificare o meno la frequenza di somministrazione. Comunque, i dati disponibili sono molto interessanti.”

Tollerabilità
Nel corso dello studio non sono state osservate tossicità dose-limitanti, interruzioni del trattamento correlate alla comparsa di eventi avversi, eventi avversi di grado 3/4 correlati al trattamento o nuove infezioni opportunistiche. “Devo dire che, dopo aver utilizzato questo farmaco per oltre un anno in due dei miei pazienti – con una schedula settimanale – non ho osservato nessun evento avverso,” ha affermato la Dr.ssa Foss: solo un paziente ha riferito la comparsa di una diarrea transitoria dopo una somministrazione. In un caso sono stati osservati 2 eventi avversi gravi (neutropenia febbrile e febbre), nessuno dei due considerati correlati al trattamento con cobomarsen: infatti gli eventi avversi sono comparsi dopo il termine del trattamento, ed entrambi si sono risolti positivamente. Nessun paziente è deceduto in corso di trattamento; una sola paziente (quella trattato con cobomarsen per 9 giorni) è deceduta per progressione di malattia dopo circa 2 mesi dal termine della terapia con cobomarsen, mentre era sottoposta ad un altro trattamento.

Il vice-presidente di miRagen Therapeutics Research and Development (R&D) Paul Rubin ha affermato: “I dati clinici sul ATLL mostrano che l’impiego di cobomarsen ha permesso di ottenere una stabilizzazione prolungata della malattia in 5 pazienti, fino a 13 mesi dopo il termine della chemioterapia o del trattamento sperimentale, e il miglioramento dei livelli di cellule ematiche circolanti normali. Inoltre, i pazienti non hanno riferito alcun effetto collaterale significativo attribuito a cobomarsen”. “Riteniamo che questi dati siano particolarmente incoraggianti, poichè i pazienti inseriti in questo studio avevano già sperimentato un fallimento clinico con altre terapie e la sopravvivenza mediana dei pazienti con malattia acuta varia da 4 a 10 mesi dopo la diagnosi.”