Oncologia ed Ematologia

Linfoma mantellare, aggiunta di ibrutinib alla chemioimmunoterapia nuovo standard di prima linea per i pazienti giovani

In pazienti giovani affetti da linfoma mantellare (o linfoma a cellule del mantello), l'aggiunta alla chemioimmunoterapia standard dell'inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib, seguiti o meno dal trapianto autologo di cellule staminali, migliora gli outcome rispetto alla sola chemioimmunoterapia seguita dal trapianto autologo. Lo evidenziano i risultati di uno studio dello European Mantle Cell Network (EMCLN), lo studio di fase 3 TRIANGLE, pubblicato di recente su The Lancet.

In pazienti giovani affetti da linfoma mantellare (o linfoma a cellule del mantello), l’aggiunta alla chemioimmunoterapia standard dell’inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib, seguiti o meno dal trapianto autologo di cellule staminali, migliora gli outcome rispetto alla sola chemioimmunoterapia seguita dal trapianto autologo. Lo evidenziano i risultati di uno studio dello European Mantle Cell Network (EMCLN), lo studio di fase 3 TRIANGLE, pubblicato di recente su The Lancet.

Nel trial, il più ampio studio prospettico mai condotto nel linfoma mantellare, in entrambi i gruppi trattati con ibrutinib si è osservato un miglioramento significativo dei tassi di risposta e della sopravvivenza libera da ricaduta. Secondo Martin Dreyling dell’LMU University Hospital di Monaco, e i colleghi, i risultati del trial sono da considerarsi ‘practice changing’ e cambiano il trattamento standard di prima linea dei pazienti affetti da linfoma mantellare

Gli autori osservano che questi risultati sono in linea con risultati precedenti ottenuti con regimi basati sulla sola immunochemioterapia, soprattutto nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio con sovraespressione di p53, nel mostrare che l'aggiunta di ibrutinib alla chemioimmunoterapia produce un miglioramento rilevante dell'efficacia. Tuttavia, non è ancora chiaro se il trapianto autologo, con la sua tossicità aggiuntiva, apporti benefici ulteriori al trattamento basato su ibrutinib.

I presupposti dello studio
Nell'ultimo decennio, scrivono gli autori, una morfologia blastoide, un Ki-67 elevato e le alterazioni di TP53 sono state identificate come le caratteristiche biologiche più importanti nel definire un alto rischio, oltre al punteggio dell'indice prognostico internazionale del linfoma a cellule del mantello (MIPI). In pazienti giovani (con non più di 65 anni) e fit, un approccio di intensificazione della dose con l'associazione di citarabina o l’esecuzione di un trapianto autologo ha prodotto risultati clinici e di sopravvivenza a lungo termine migliori rispetto alla chemioimmunoterapia standard, anche se tale miglioramento è stato osservato soprattutto nei pazienti a basso rischio. In aggiunta, un mantenimento con rituximab ha migliorato i tassi di sopravvivenza rispetto all'osservazione.

Nel linfoma a cellule del mantello recidivato, gli inibitori di BTK in monoterapia sono diventati il trattamento di salvataggio più utilizzato, grazie all'efficacia superiore rispetto alla chemioterapia convenzionale o ad altre terapie mirate.

Inoltre, in prima linea, l'aggiunta di ibrutinib alla terapia con bendamustina-rituximab ha mostrato di produrre un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione. Da qui il razionale dello studio TRIANGLE.

Lo studio TRIANGLE
Lo studio TRIANGLE (NCT02858258) è un trial multicentrico internazionale al quale hanno preso parte 14 Paesi, tra cui l’Italia, che ha partecipato con la Fondazione Italiana Linfomi, Nello studio, randomizzato, in aperto, a tre bracci e a gruppi paralleli, ibrutinib è stato aggiunto alla terapia di induzione e di mantenimento con uno degli attuali standard di immunochemioterapia, con o senza il trapianto autologo.

Gli sperimentatori avevano l’obiettivo di verificare se l'aggiunta di ibrutinib all'immunochemioterapia e al trapianto autologo determinasse un risultato clinico superiore rispetto all'immunochemioterapia standard prima dello studio più il trapianto autologo o all’immunochemioterapia standard senza trapianto autologo. Inoltre, considerando la tossicità a breve e a lungo termine del trattamento ad alte dosi, gli sperimentatori volevano indagare se il trattamento standard con trapianto autologo risultasse superiore anche al trattamento con ibrutinib aggiunto all’induzione e al mantenimento senza il trapianto autologo.

Lo studio ha coinvolto 165 pazienti con linfoma a cellule del mantello di stadio II-IV, non trattati in precedenza, di età compresa tra 18 e 65 anni e idonei all' trapianto autologo, arruolati in vari ospedali di Germania, Italia, Paesi Bassi, Spagna, Svezia, Polonia, Danimarca, Svizzera, Norvegia, Repubblica Ceca, Belgio, Israele, Portogallo e Finlandia.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1:1 a tre bracci di trattamento: il braccio A è stato trattato con sei cicli chemioimmunoterapia, con R-CHOP e R-DHAP alternati oppure R-DHAOx, seguiti dal trapianto autologo; nel braccio A+I, al trattamento del braccio A è stato aggiunto ibrutinib 560 mg al giorno per via orale nei giorni da 1 a 19 dei cicli di R-CHOP e come mantenimento alla dose di 560 mg al giorno per 2 anni dopo il trapianto.; el braccio I, ibrutinib è stato somministrato con le stesse modalità del gruppo A+I, ma il trapianto autologo non è stato eseguito.

Tra il 29 luglio 2016 e il 28 dicembre 2020, 870 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo A (288), al gruppo A+I (292) e al gruppo I (290).

Risultati di efficacia e sicurezza
Dopo 31 mesi di follow-up mediano, l’outcome del gruppo A+I è risultato superiore a quello del gruppo A, con una sopravvivenza libera da fallimento a 3 anni pari all'88% contro 72% (HR 0,52, one-sided IC al 98,3% 0-0,86; one-sided P = 0,0008). Inoltre, il gruppo A ha mostrato risultati non superiori rispetto al gruppo I, con una sopravvivenza libera da fallimento a 3 anni del 72% contro 86% (HR 1,77, one-sided IC al 98,3% 0-3,76; one-sided P = 0,9979). Il confronto tra il gruppo A+I e il gruppo I è ancora in corso.

Non sono state osservate differenze rilevanti in termini di eventi avversi di grado 3/5 durante l'induzione o il trapianto tra i pazienti trattati con la sola chemioimmunoterapia e quelli trattati con la chemioimmunoterapia più ibrutinib. Durante il mantenimento o il follow-up, è stato riportato un numero sostanzialmente maggiore di eventi avversi di tipo ematologico di grado 3/5 e di infezioni dopo il trapianto più ibrutinib (gruppo A+I: eventi ematologici 50%, infezioni 25%, infezioni con esito fatale 1%) rispetto al solo ibrutinib (gruppo I: eventi ematologici 28%, infezioni 19%, infezioni fatali 1%) o dopo il trapianto (gruppo A: eventi ematologici 21%, infezioni 13%, infezioni fatali 1%).

Quale trattamento di salvataggio
Ibrutinib, come ricordano gli autori, è stato ritirato recentemente dal mercato statunitense per il trattamento del linfoma a cellule del mantello recidivato, ma altri due inibitori di BTK di seconda generazione sono ancora registrati in questa indicazione. Sebbene questi agenti sembrino avere un'efficacia abbastanza comparabile a quella di ibrutinib, non sono attualmente disponibili dati di fase 3 sulla loro combinazione con la chemioterapia.

Il fatto che questa terapia contenente ibrutinib possa diventare un nuovo standard di cura pone il problema del tipo di trattamento di salvataggio, che in questi pazienti potrebbe essere molto più impegnativo. Storicamente, i pazienti che progrediscono con ibrutinib hanno mostrato esiti negativi indipendentemente dal trattamento di salvataggio convenzionale utilizzato. Gli sperimentatori sottolineano, dunque, che il mantenimento di ibrutinib nello studio attuale è stato applicato per una durata fissa di 2 anni e la maggior parte dei pazienti era ancora in remissione dopo il completamento del mantenimento. Pertanto, una nuova esposizione agli inibitori di BTK potrebbe essere utile, ma attualmente sono disponibili solo pochi dati sul salvataggio dopo un trattamento limitato nel tempo con ibrutinib nel linfoma a cellule del mantello. Inoltre, i nuovi approcci immunologici, tra cui le cellule CAR-T e gli anticorpi bispecifici, nonché i degradatori della proteina BTK o gli inibitori non covalenti di BTK, potrebbero superare almeno in parte il problema delle recidive con gli inibitori di BTK covalenti.

Tra i limiti dello studio vanno ricordati il follow-up ancora limitato e il confronto non completato tra i due gruppi sperimentali.

Bibliografia
M. Dreyling, et al. Ibrutinib combined with immunochemotherapy with or without autologous stem-cell transplantation versus immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in previously untreated patients with mantle cell lymphoma (TRIANGLE): a three-arm, randomised, open-label, phase 3 superiority trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network. The Lancet 2024  leggi