Linfoma mantellare, la cura all'orizzonte

Oncologia-Ematologia

Gli studi clinici sul linfoma a cellule del mantello (o linfoma mantellare) effettuati nel corso degli ultimi due decenni hanno portato a una migliore comprensione della biologia del tumore e del suo trattamento, e fanno ben sperare sul fatto che una cura definitiva sia ormai a portata di mano. Lo sostiene Michael L. Wang, dell'MD Anderson Cancer Center della University of Texas, di Houston, che assieme ad altri due autori firma una review su questo tema pubblicata sul Journal of Clinical Oncology.

Gli studi clinici sul linfoma a cellule del mantello (o linfoma mantellare) effettuati nel corso degli ultimi due decenni hanno portato a una migliore comprensione della biologia del tumore e del suo trattamento, e fanno ben sperare sul fatto che una cura definitiva sia ormai a portata di mano. Lo sostiene Michael L. Wang, dell’MD Anderson Cancer Center della University of Texas, di Houston, che assieme ad altri due autori firma una review su questo tema pubblicata sul Journal of Clinical Oncology.

"Il linfoma mantellare è una malattia rara, il che ha reso difficile farne l’oggetto di studi clinici, ma negli ultimi due decenni sono stati fatti rapidi passi avanti e il futuro è molto luminoso" ha detto Wang in un’intervista. “Siamo vicini al poter curare il linfoma a cellule del mantello entro breve, molto prima di quanto ci aspettassimo" ha aggiunto l’oncoematologo.

Il linfoma a cellule del mantello è un sottotipo raro di linfoma non-Hodgkin in precedenza ritenuto associato a una prognosi infausta.

Le conoscenze sulla biologia e la storia naturale del linfoma a cellule del mantello, tra cui anche la conoscenza delle numerose mutazioni e vie di trasduzione del segnale importanti per questo linfoma, stanno migliorando, ha detto Wang.

"Questa maggiore comprensione della fisiopatologia molecolare del linfoma a cellule del mantello si è tradotta in un’esplosione di nuovi farmaci mirati efficaci, tra cui l’inibitore del proteasoma bortezomib, l’immunomodulatore lenalidomide e l’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib, approvati di recente dalle agenzie regolatorie” ha detto Wang.

Nella review, i tre autori sottolineano il fatto che l'età del paziente e le comorbidità sono i fattori principali che dovrebbero dettare l'approccio iniziale al trattamento.

Per i pazienti con linfoma a cellule del mantello con età non superiore ai 65 anni e senza comorbidità significative, i risultati migliori sono stati osservati con una terapia intensiva costituita da regimi contenenti citarabina ad alto dosaggio (HDAC) consolidati con la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto autologo di cellule staminali.

Nei casi in cui è previsto il trapianto di staminali, le opzioni per l'induzione includono il regime MCL2 del Nordic Lymphoma Group, cioè rituximab con dosi crescenti di ciclofosfamide e doxorubicina, vincristina, prednisone [R-maxi-CHOP] alternati con HDAC, e cicli alternati di R-CHOP e desametasone, cisplatino e citarabina (DHAP).

Un approccio alternativo che non prevede il trapianto per i pazienti giovani e in buone condizioni è costituito da ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e desametasone iperfrazionati, alternati con alte dosi di metotressato e citarabina con rituximab (R-iper-CVAD/MA).

"Queste due terapie intensive hanno portato a ottenere una sopravvivenza globale superiore a 10 anni. Questa sopravvivenza non è stata raggiunta con le terapie di salvataggio, come l'R-CHOP o bendamustina" ha detto Wang.

"Ciò si basa sulla teoria che il linfoma a cellule del mantello è più vulnerabile agli attacchi di prima linea e questo è molto importante per i pazienti giovani e in buone condizioni. Se si fanno pasticci con la terapia di prima linea, si perde l'occasione per una remissione a lungo termine. Se si dà a pazienti giovani e in forma una terapia di salvataggio, questi ricadranno velocemente, entreranno in una spirale di terapie continue e moriranno a causa della malattia molto prima dello scadere dei 10 anni" ha aggiunto l’esperto.

Per migliorare la tollerabilità della terapia intensiva, i ricercatori dell’MD Anderson hanno progettato uno studio di fase II su pazienti giovani e naive al trattamento in cui si utilizza una finestra di lead-in senza chemioterapia con rituximab e ibrutinib per un periodo da 6 a 12 mesi, seguita dal regime R-hyper-CVAD/MA abbreviato e adattato in base alla risposta.

"Lo scopo di questo studio è vedere se si riesce a mantenere la stessa efficacia delle terapie intensive, diminuendo drasticamente le loro tossicità. Dopo aver usato rituximab e ibrutinib, la chemioterapia viene ridotta da 6-8 a 4-6 cicli" ha spiegato lo specialista. 
La terapia intensiva è troppo tossica per i pazienti con linfoma a cellule del mantello che hanno più di 65 anni al momento della diagnosi. Per questi pazienti, le scelte attualmente sono rappresentate dal regime R-CHOP seguito dal mantenimento con rituximab o dalla terapia di salvataggio con bendamustina/rituximab (BR).

Tuttavia, ha segnalato Wang, l’impiego di R-CHOP e BR va diminuendo, perché sono emerse scelte terapeutiche migliori per questo gruppo di pazienti.

"La combinazione R-CHOP più ibrutinib sta mostrando buoni risultati. Inoltre, si sta studiando bendamustina/rituximab più ibrutinib in trial clinici di fase III su un totale di 550 pazienti provenienti da 350 centri in tutto il mondo. I risultati dovrebbero essere disponibili a metà del 2016" ha anticipato il ricercatore..

"Sono stati fatti molti progressi nel trattamento del linfoma mantellare. La sopravvivenza mediana era di 3-5 anni, ma nei pazienti più giovani trattati con regimi intensivi la sopravvivenza globale supera ora i 10 anni" ha detto Wang.

Nei pazienti anziani, i guadagni non sono stati così notevoli, ma l'impiego di rituximab come mantenimento dopo il regime R-CHOP si traduce in una sopravvivenza globale a 4 anni del 79%. Il regime BR appare almeno altrettanto efficace e ha una tossicità inferiore, anche se è necessario un follow-up più lungo per stabilire il suo impatto sulla sopravvivenza globale, così come servono studi che confermino i benefici di sopravvivenza del mantenimento con rituximab dopo il regime BR.

" Con l'approvazione di bortezomib, lenalidomide e ibrutinib sono stati fatti progressi nel trattamento dei pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato/refrattario. Questi agenti sono ora incorporati in strategie di trattamento di prima linea e dovrebbero migliorare ulteriormente le percentuali di risposta e di sopravvivenza" ha concluso Wang.

C.Y. Cheah, J.F. Seymour, M.L. Wang, et al. Mantle Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2016; doi: 10.1200/JCO.2015.63.5904.
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