Linfoma mantellare, lenalidomide/rituximab associazione attiva come terapia iniziale e di mantenimento

La lenalidomide associata a rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) una combinazione fattibile, oltre che sicura e attiva, come terapia iniziale e di mantenimento per i pazienti con linfoma a cellule mantellari (MCL). Lo ha detto Jia Ruan, del Weill Cornell Medicine and New York Presbyterian Hospital di New York, durante la sua presentazione al meeting annuale ASH 2017 tenutosi ad Atlanta.

La lenalidomide associata a rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) è una combinazione fattibile, oltre che sicura e attiva, come terapia iniziale e di mantenimento per i pazienti con linfoma a cellule mantellari (MCL). Lo ha detto Jia Ruan, del Weill Cornell Medicine and New York Presbyterian Hospital di New York, durante la sua presentazione al meeting annuale ASH 2017 tenutosi ad Atlanta.

I pazienti trattati con questi agenti, ha riferito, hanno fatto riscontrare un alto tasso di risposte complete (RC) e sono stati in grado di ottenere una negatività di malattia minima residua (MRD) con remissioni durature oltre i 4 anni. «Gli studi precedenti sul trattamento iniziale della MCL si sono concentrati sull'uso della chemioterapia, che in genere non è curativa», ha ricordato Ruan.

Quest’ultima, così come i ricercatori del Moffit Cancer Center di Tampa, in Florida, quelli dell’Abramson Cancer Center di Philadelphia e dell'Università di Chicago, hanno riportato in precedenza i primi risultati di uno studio multicentrico di fase II con lenalidomide più rituximab come trattamento iniziale per MCL, che ha mostrato un tasso di risposta globale del 92%, con il 64% dei pazienti che hanno ottenuto una RC.

In questo studio, i ricercatori hanno esaminato questi outcome con follow-up a 5 anni, analisi esplorative di biomarcatori immunologici e misurazione della MRD.

In remissione oltre i 5 anni di trattamento più del 60% dei pazienti studiati
Trentotto pazienti che necessitavano di terapia sono stati arruolati in 4 centri dal luglio 2011 all’aprile 2014; tuttavia, 2 non erano in grado di essere valutati poiché uno ha ritirato il consenso e l'altro era intollerante al flare tumorale (temporaneo aumento della massa tumorale, NdR).

La maggior parte dei pazienti era costituita da uomini (71%), con un'età media di 65 anni, e aveva una malattia in stadio III-IV. I punteggi del “Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index” (MIPI) erano equamente distribuiti tra il basso, medio e alto rischio. Il follow-up mediano è stato di 58 mesi, compreso tra 36 e 70 mesi.

La lenalidomide è stata somministrata alla dose di 20 mg al giorno nei giorni 1-21 di un ciclo di 28 giorni per 12 cicli durante l'induzione, seguita da una riduzione della dose a 15 mg durante il mantenimento.

La dose standard di rituximab è stata somministrata 4 volte alla settimana durante il ciclo 1, quindi una volta a cicli alterni. Il trattamento è continuato fino alla progressione, con la possibilità di interrompere la terapia dopo 3 anni. In totale, 38 pazienti sono stati inclusi nella fase di induzione, di cui 33 pazienti sono rimasti in terapia di mantenimento.

I ricercatori hanno scoperto che 22 pazienti su 36 valutati (61%) rimanevano in remissione, compresi 13 pazienti (36%) oltre i 5 anni. Diciannove pazienti rimanevano in trattamento, con 3 sospensioni di terapia dopo 3 anni. Undici pazienti hanno avuto progressione-3 con malattia refrattaria primaria e 8 in seguito a risposte iniziali.

«Sei pazienti sono morti, 3 a causa della progressione della malattia e 3 per comorbilità non correlate», ha detto Ruan. Non sono state raggiunte la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) e la durata della risposta.

I tassi di PFS a 3 e 4 anni sono stati dell’80,3% (IC 95%, 63,0-90,1) e del 70,6% (IC 95%, 50,6-82,6). I tassi di sopravvivenza globale a 3 e 4 anni sono stati del 91,9% (IC 95%, 76,9-97,3) e dell’83,0% (IC 95%, 65,3-91,9).

Gli eventi avversi in fase precoce si riducono dopo l’induzione
Gli eventi avversi (AE) durante il mantenimento sono stati citopenie asintomatiche di grado 3-4, tra cui neutropenia (42%), trombocitopenia (5%) e anemia (3%). Gli AE di grado 1-2 includevano infezione delle vie respiratorie superiori (45%), infezione del tratto urinario (21%), sinusite (13%) e cellulite (11%), che sono stati gestiti in regime ambulatoriale.

Cinque pazienti hanno richiesto un breve ricovero per somministrazione di antibiotici per via endovenosa: 1 (3%) ha sviluppato neutropenia febbrile, 3 (8%) ha avuto una polmonite e 1 (3%) hanno avuto infezioni ricorrenti del tratto urinario.

«La gravità e la frequenza di questi AE sembra essere ridotta durante il mantenimento» ha rilevato Ruan. «Per esempio, i sintomi costituzionali o quelli infiammatori, che sono prevalenti durante l'induzione di fase precoce, generalmente migliorano».

Sono state osservate neoplasie secondarie in 6 pazienti, compresi 2 che hanno sviluppato un carcinoma a cellule squamose, 2 un melanoma in situ e 1 un carcinoma a cellule basali. Un carcinoma a cellule di Merkel si è sviluppato in un uomo di 86 anni dopo 18 mesi di terapia mentre a un uomo di 68 anni è stato diagnosticato un cancro al pancreas dopo 12 mesi di terapia.

I ricercatori hanno anche esaminato lo stato della MRD. Hanno identificato 10 pazienti trattati per almeno 3 anni e hanno scoperto che 8 di loro avevano una remissione MRD-negativa.

Il quadro delle citochine e delle chemochine linfocitarie
I ricercatori hanno inoltre ottenuto campioni di plasma al basale, inclusi C2D1 e C4D1 per misurare varie citochine (IFN-gamma, IL10, IL12p70, IL12, IL1-beta, IL2, IL4, IL6, IL8, TNF-alfa) e chemochine (MCP1, MCP4, eotassina, IP10, MDC, eotassina3, TARC, MIP1-alfa, MIP1-beta, IL8).

Rispetto al basale, i livelli di citochine a livello di C2D1 e C4D1 hanno mostrato una modulazione Th1/Th2, con aumento significativo di IFN-gamma (P = 0,004 e P = 0,007) e IL4 (P = 0,004 e P = 0,017), oltre a significative diminuzione di IL2 (P = 0,046 e P = 0,032), IL10 (P = 0,004 e P = 0,007) e TNF-alfa (P <0,0001 e P <0,0001).

I livelli di chemochine hanno mostrato una riduzione uniforme di MCP1 (P <0,0001 e P = 0,001), MDC (P <0,0001 e P <0,0001), MIP1-alfa (P = 0,007 e P = 0,001) e MIP1-beta (P <0,0001 e P <0,0001), suggerendo uno switch da Th2 a Th1.

Le risposte al terzo mese erano correlate con i livelli più elevati di C10D di IL10 (P = 0,04) e IL2 (P = 0,05), entrambe citochine antitumorali, e livelli più bassi di MDC (P = 0,04). Un AE di rash è risultato associato in modo significativo con aumentati livelli di IL2 a livello di C2D1 (P = 0,03) e C4D1 (P = 0,01).

«Speriamo che un'ulteriore valutazione di questo regime attivo possa essere condotta in uno studio di prima linea più ampio e randomizzato» ha concluso Ruan.

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Ruan J, Martin P, Christos P, et al. Initial treatment with lenalidomide plus rituximab for mantle cell lymphoma: 5-year follow-up and correlative analysis from a multi-center phase II study. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; Dec. 9-12, 2017; Atlanta. Abstract 154.
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