Linfoma mantellare, promette bene la combinazione ibrutinib- venetoclax

La combinazione dell'inibitore di BTK ibrutinib e l'inibitore di BCL2 venetoclax ha migliorato in modo significativo la percentuale di risposte complete rispetto a quanto riportato in precedenza con il solo ibrutinib in uno studio di fase 2 su pazienti con linfoma a cellule del mantello (o linfoma mantellare), da poco pubblicato sul New England Journal of Medicine.

La combinazione dell’inibitore di BTK ibrutinib e l'inibitore di BCL2 venetoclax ha migliorato in modo significativo la percentuale di risposte complete rispetto a quanto riportato in precedenza con il solo ibrutinib in uno studio di fase 2 su pazienti con linfoma a cellule del mantello (o linfoma mantellare), da poco pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Gli outcome clinici ottenuti con la combinazione sembrano essere superiori quelli riportati in precedenza per entrambi i trattamenti, riferiscono Constantine S. Tam, del Peter MacCallum Cancer Center di Melbourne, e gli altri autori.
"I risultati del nostro studio, che ha utilizzato una coorte storica come controllo, sono coerenti con l'idea che la combinazione di ibrutinib e venetoclax sia altamente efficace nel linfoma a cellule del mantello" scrivono Tam e i colleghi sul Nejm.

Ibrutinib e venetoclax sono due degli agenti più attivi per questo tumore a cellule B, spiegano gli autori nell’introduzione. Il fondamento logico per combinare i due inibitori è "convincente", perché influenzano pathway chiave diversi nelle cellule B neoplastiche.

Con entrambi i faramci in monoterapia si sono osservate percentuali di risposta completa del 21% in studi precedenti su pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivante o refrattario e studi preclinici suggeriscono che la combinazione di ibrutinib e venetoclax potrebbe avere effetto sinergico.

Per verificare la presenza effettiva di tale sinergia, gli autori hanno effettuato uno studio su 24 pazienti con linfoma a cellule del mantello (di cui 23 recidivati o refrattari e uno non trattato in precedenza) che hanno iniziato un trattamento con ibrutinib 560 mg al giorno; dopo 4 settimane si è aggiunto venetoclax aumentando gradualmente il dosaggio fino ad arrivare a 400 mg al giorno. Il trattamento con la combinazione è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità non sopportabili.

L’età dei partecipanti, che avevano fatto fino a sei terapie in precedenza, variava dai 47 agli 81. Metà avevano alterazioni di TP53 e il 75% era ad alto rischio.

La percentuale di risposta completa alla settimana 16 valutata mediante la Tac, endpoint primario dello studio, è risultata del 42%, mentre nello studio di fase 2 PCYC-1104-CA era risultata del 9% con il solo ibrutinib (P < 0,001).
L'endpoint primario è stato valutato mediante tomografia computerizzata per consentire il confronto con lo studio in monoterapia su ibrutinib, nel quale non si era utilizzata la PET per la ristadiazione.
La percentuale di risposta completa valutata mediante PET alla settimana 16 è risultata del 62% e quella di risposta complessiva del 71%.

I ricercatori hanno anche valutato la presenza di malattia minima residua (MRD) mediante citometria a flusso nel midollo osseo e ASO-PCR nel sangue. Le analisi hanno confermato l’eradicazione dell’MRD nel 67% dei pazienti nel caso del midollo e nel 38% sul sangue.

A 15 mesi dall’inizio della terapia, il 78% dei partecipanti stava rispondendo al farmaco e a 18 mesi il 57% era vivo e senza segni di progressione della malattia.

"Tali risultati sembrano essere sostanzialmente migliori rispetto a quelli che sono stati segnalati per la monoterapia con ibrutinib o venetoclax" scrivono i ricercatori.

Inoltre, aggiungono Tam e i colleghi, la combinazione ha effetti collaterali "accettabili sia per i pazienti sia per i medici". Solo due pazienti hanno sviluppato una sindrome da lisi tumorale, mentre effetti collaterali più comuni, di solito di basso grado, sono stati diarrea, manifestatasi nell'83% dei pazienti, affaticamento, nel 75% e nausea o vomito, nel 71%.

“In questo studio che ha coinvolto controlli storici, la doppia inibizione di BTK e BCL2 con ibrutinib e venetoclax è risultata coerente con un miglioramento degli outcome in pazienti con linfoma a cellule mantellari che prevedibilmente avrebbero outcome sfavorevoli con le terapie attuali” scrivono gli autori nelle conclusioni del lavoro.

Da segnalare che è già stato avviato ed è in corso uno studio di fase 3 in cui si sta valutando formalmente se la combinazione ibrutinib più venetoclax sia superiore a ibrutinib in monoterapia.

Alessandra Terzaghi
C.S. Tam, et al Ibrutinib plus Venetoclax for the Treatment of Mantle-Cell Lymphoma. New Engl. J Med. 2018; 378:1211-3; doi: 10.1056/NEJMoa1715519.
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