Linfoma mantellare recidivato/refrattario, ibrutinib supera temsirolimus in fase III

ll trattamento con l'inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BKT) ibrutinib ha portato a remissioni più durature rispetto a quello con temsirolimus in pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato o refrattario nello studio di fase III RAY, appena presentato al congresso dell'American Society of Hematology (ASH), a Orlando, e pubblicato simultaneamente su The Lancet.

ll trattamento con l’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BKT) ibrutinib ha portato a remissioni più durature rispetto a quello con temsirolimus in pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato o refrattario nello studio di fase III RAY, appena presentato al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a Orlando, e pubblicato simultaneamente su The Lancet.

Inoltre, nel pazienti trattati con ibrutinib si è registrata una riduzione del 57% del rischio di progressione rispetto a temsirolimus.

Capire quali farmaci possono offrire il massimo beneficio nel setting della malattia refrattaria/recidivata è fondamentale per i pazienti con linfoma a cellule del mantello, ha spiegato l’autore principale dello studio, Simon Rule, del Derriford Hospital di Plymouth, nel Regno Unito, presentando i dati.

L’ematologo ha ricordato che questi pazienti in genere hanno una prognosi sfavorevole a causa della natura aggressiva di questo linfoma a cellule B. Tipicamente, la malattia progredisce dopo la terapia di prima linea, si hanno solo remissioni di breve durata con la chemioterapia convenzionale e la sopravvivenza globale mediana va da uno a 2 anni.

Inoltre, ha spiegato lo specialista, i due farmaci in studio sono stati confrontati testa a testa perché ibrutinib, ha dimostrato in studi precedenti di essere molto attivo nei pazienti con linfoma a cellule del mantello già trattati in precedenza, portando a una percentuale di risposta complessiva (ORR) di circa il 65%. Nel 2013, l’Fda ha concesso all’inibitore della BKT l'approvazione accelerata per il trattamento dei pazienti con linfoma a cellule del mantello già sottoposti in precedenza ad almeno una terapia.

I pazienti trattati con l’inibitore di mTOR temsirolimus hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore rispetto a quelli trattati con la terapia scelta dello sperimentatore, ha aggiunto Rule. Temsirolimus è uno standard terapeutico riconosciuto per i pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato/refrattario nell'Unione europea, ma non è indicato per il trattamento di questo linfoma negli Stati Uniti.

I 280 pazienti arruolati nello studio, la cui età mediana era di 68 anni, avevano mostrato una progressione della malattia dopo una mediana di due terapie precedenti, di cui almeno una contenente rituximab. Inoltre, la maggior parte dei partecipanti aveva una malattia in stadio IV a rischio alto o intermedio.

Questi partecipanti, arruolati tra il dicembre 2012 e il novembre 2013, sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 1: 1 al trattamento con ibrutinib 560 mg/die oppure temsirolimus 175 mg per via endovenosa (nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, riducendo la dose a 75 mg nei cicli successivi. In entrambi i bracci, il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile).

L'endpoint primario era la PFS valutata da un comitato indipendente di revisori e gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), l’ORR, il tempo di peggioramento dei sintomi della malattia, il tempo intercorrente fino al trattamento successivo e la sicurezza.

Dopo 20 mesi di follow-up, la PFS mediana è risultata di 14,6 mesi con ibrutinib e 6,2 mesi con temsirolimus (HR 0,43; IC al 95% 0,32-0,58; P < 0,0001), mentre la percentuale di PSF a 2 anni è stata rispettivamente del 41% con ibrutinib e 7% con temsirolimus. I risultati di PFS sono stati coerenti nella maggior parte dei sottogruppi valutati, cosi come quelli valutati dai ricercatori sono stati coerenti con quelli valutati dal comitato indipendente.

L’ORR valutata dal comitato indipendente è risultata del 71,9% nel braccio ibrutinib contro 40,4% nel braccio temsirolimus (P < 0,0001), con una percentuale di risposta completa rispettivamente del 18,7% contro 1,4%.

Al momento del cutoff dei dati, l’OS mediana non era stata raggiunta nel braccio ibrutinib ed era di 21,3 mesi nel braccio temsirolimus, con un trend positivo a favore di ibrutinib e una riduzione del 24% del rischio di decesso in questo braccio (HR, 0,76). Questa differenza avrebbe potuto essere maggiore, scrivono Rule e i colleghi, se questi risultati non fossero stati confusi dal passaggio al braccio ibrutinib del 23% dei pazienti inizialmente arruolati nel braccio temsirolimus (32 pazienti).

Dopo 20 mesi di follow-up, era deceduto il 42% dei pazienti del gruppo ibrutinib contro il 45% del gruppo temsirolimus. La causa più comune di morte nel primo caso è stata la progressione della malattia, mentre nel secondo sono stati gli eventi avversi.
La qualità della vita è sembrata migliore con ibrutinib, visto che il 27% dei pazienti trattati con l’inibitore ha mostrato un peggioramento dei sintomi contro il 52% di quelli trattati con temsirolimus.

Tenendo conto dei crossover, l’ORR alle linee successive di terapia somministrate dopo la progressione osservata durante il trattamento con il crossover è stata di circa il 20% in ognuno gruppo, con un maggior numero di risposte nel gruppo trattato in precedenza con ibrutinib rispetto a quello trattato prima con temsirolimus. Inoltre, la PFS mediana è stata nel primo caso di 19,1 mesi contro 11,3 mesi nel secondo.

Infine, ha osservato Rule, i pazienti hanno mostrato sempre una probabilità maggiore di rispondere a ibrutinib che a temsirolimus indipendentemente dal numero di terapie precedenti già effettuate.

Ad esempio, tra coloro che avevano già fatto una terapia precedente, i pazienti responder sono stati il 71,9% ì nel gruppo ibrutinib, di cui il 24,6% con una risposta completa, contro il 48% nel gruppo temsirolimus, di cui il 2% con una risposta completa. Nei pazienti che avevano già fatto tre terapie precedenti, il 75% dei pazienti ha risposto a ibrutinib, di cui l'11,4% con risposte complete, contro il 33,3% che ha risposto a temsirolimus, senza nessuna risposta completa.

I pazienti sono rimasti in trattamento per una mediana di 14,4 mesi nel gruppo ibrutinib contro una mediana di 3 mesi nel gruppo temsirolimus.
Complessivamente, i pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 12,9% nel braccio ibrutinib e il 29,5% nel braccio temsirolimus.
Nel gruppo trattato con l’inibitore gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea, stanchezza e tosse, mentre in quello trattato con temsirolimus gli eventi avversi più frequenti osservati sono stati trombocitopenia, anemia e diarrea.

L’incidenza degli eventi avversi di grado 3 è stata del 67,6% nel braccio ibrutinib contro 87,1% nel braccio temsirolimus e i più frequenti sono stati trombocitopenia, anemia e neutropenia.

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati la fibrillazione atriale, manifestatasi nel 4% dei soggetti trattati con ibrutinib e nell'1% di quelli trattati con temsirolimus, anche se i pazienti erano predisposti alla condizione e nessuno ha sospeso il trattamento a causa di questo effetto avverso. Un altro evento avverso di grado 3 o superiore è stato il sanguinamento maggiore, segnalato nel 10% dei pazienti trattati con ibrutinib e nel 6% di quelli trattati con temsirolimus.

Tumori secondari, per lo più tumori cutanei diversi dal melanoma si sono sviluppati nel 3,6% dei pazienti trattati con ibrutinib e nel 2,9% di quelli trattati con temsirolimus. Tuttavia, dopo aver aggiustato i dati in modo da tenere conto dell’esposizione al farmaco, l’incidenza di quest’effetto avverso è risultata più bassa nel braccio ibrutinib rispetto al braccio temsirolimus.

"Ibrutinib è superiore a temsirolimus in termini di PFS e ORR, e mostra un profilo di tollerabilità migliore" concludono Rule e i colleghi. "I risultati di questo studio di fase III confermano l'efficacia e il profilo di sicurezza favorevole mostrato da ibrutinib negli studi di fase II. Questo studio fornisce ulteriori prove che ibrutinib dovrebbe essere considerato il trattamento di scelta per i pazienti con linfoma a cellule del mantello già trattati in precedenza”.

Un passo successivo dei ricercatori, ha anticipato Rule, dovrebbe essere ora quello di studiare ibrutinib in combinazione con altri trattamenti per i pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivante o refrattario. Inoltre, ha aggiunto l’ematologo, si dovrebbe valutare l’impiego del farmaco in prima linea per questa popolazione di pazienti.

S. Rule, et al. Ibrutinib versus temsirolimus: results from a phase 3, international, randomized, open-label, multicenter study in patients with previously treated mantle cell lymphoma. ASH 2015; abstract 469.
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M. Dreyling, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00667-4.
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