Linfoma non Hodgkin, con mosunetuzumab risposte durature in pazienti ricaduti/refrattari, anche gią trattati con le CAR T. #ASH19

Oncologia-Ematologia

Riflettori puntati e grande entusiasmo, al congresso americano di ematologia (ASH), a Orlando, sul nuovo anticorpo bispecifico mosunetuzumab, messo alla prova come trattamento per pazienti con linfoma non Hodgkin a prognosi sfavorevole: soggetti risultati refrattari o ricaduti pił volte dopo altre terapie, comprese le cellule CAR T.

Riflettori puntati e grande entusiasmo, al congresso americano di ematologia (ASH), a Orlando, sul nuovo anticorpo bispecifico mosunetuzumab, messo alla prova come trattamento per pazienti con linfoma non Hodgkin a prognosi sfavorevole: soggetti risultati refrattari o ricaduti più volte dopo altre terapie, comprese le cellule CAR T.

Proprio le CAR T, nelle ultime 2-3 edizioni, avevano catalizzato l’attenzione degli esperti, principalmente «per via della loro incredibile efficacia», ha commentato il segretario dell’ASH, Robert A. Brodsky, professore di medicina e direttore della divisione di ematologia presso la Johns Hopkins University di Baltimora (Maryland). Ma i nuovi dati su mosunetuzumab sono «davvero entusiasmanti», ha detto l’esperto, perché il farmaco, a differenza delle CAR T, è prontamente disponibile al momento del bisogno (è un prodotto cosiddetto ‘off the shelf’) e sembra ottenere risultati simili.

Remissioni complete e durature, anche nei pazienti già trattati con CAR T
Nello studio GO29781, presentato nella sessione plenaria e in conferenza stampa, pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B che non avevano risposto o avevano recidivato dopo una mediana di tre terapie precedenti hanno mostrato risposte complete e remissioni durature dopo essere stati trattati con mosunetuzumab. Inoltre, nel sottogruppo il cui linfoma aveva continuato a progredire anche dopo il trattamento con le CAR T, il 22% dei pazienti ha ottenuto remissioni complete dopo essere stato trattato con il nuovo farmaco.

Mosunetuzumab è un anticorpo bispecifico in grado di legarsi sia al recettore CD3 (espresso sulla superficie delle cellule T) sia al recettore CD20 (presente sulla superficie delle cellule B). Funziona quindi come un ‘ponte’, mettendo in contatto le cellule T con le cellule B tumorali, permettendo alle prime di eliminare le seconde.

«Diversamente dalla terapia con le cellule CAR T, mosunetuzumab è un prodotto immunoterapico ‘off the shelf’, che può essere somministrato ai pazienti senza dover modificare geneticamente le loro cellule T» ha affermato l'autore principale dello studio, Stephen J. Schuster, dell’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania di Philadelphia.

Questo è importante, ha commentato Brodsky, perché i pazienti con prognosi molto sfavorevole possono peggiorare rapidamente e alcuni potrebbero non sopravvivere nell’arco di tempo necessario per produrre le CAR T, che è di diverse settimane.

Alcune remissioni mantenute anche dopo la sospensione del farmaco
«Mosunetuzumab genera risposte durature con un profilo di sicurezza molto tollerabile in pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B nei quali diversi trattamenti precedenti hanno fallito e la cui prognosi è infausta. Di particolare interesse, stiamo osservando remissioni complete durature anche in pazienti i cui linfomi sono progrediti dopo l’infusione di cellule CAR T» ha aggiunto Schuster, che è considerato anche uno dei ‘padri’ della terapia con le CAR T.

Molte remissioni si mantengono anche dopo che i pazienti smettono di assumere il farmaco. «In alcuni di essi abbiamo interrotto la terapia dopo 6 mesi e sono rimasti in remissione. Alcuni sono rimasti in remissione senza terapie aggiuntive per più di un anno» ha spiegato il professore.

Anche Schuster ha ribadito come siano necessarie nuove opzioni terapeutiche non solo per i pazienti in cui la terapia con le CAR T è fallita, ma anche per quelli i cui linfomi peggiorano così rapidamente da non poter aspettare che le CAR T siano pronte.

Lo studio GO29781
Lo studio GO29781 (NCT02500407) è uno studio multicentrico di fase 1/1b, di dose-escalation, in aperto, nel quale si sono valutate sicurezza e farmacocinetica, ma anche l’efficacia, di mosunetuzumab in pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario, con prognosi infausta.

I principali endpoint di efficacia sono la migliore percentuale di risposta obbiettiva (ORR) secondo i criteri rivisti dell’International Working Group, la dose massima tollerata e la tollerabilità.

Al congresso sono stati presentati dati relativi a 270 pazienti (età mediana: 62 anni; 172 uomini) arruolati nello studio di fase 1 in sette paesi (Stati Uniti, Australia, Canada, Germania, Corea del Sud, Spagna e Regno Unito). Tutti erano già stati sottoposti a una mediana di tre precedenti terapie e due terzi (il 67%) presentavano linfomi a crescita rapida, mentre 85 (il 31%) forme di malattia a crescita più lenta. In 30 di essi (l’11%), il tumore si era dimostrato resistente o aveva recidivato dopo una risposta iniziale alle cellule CAR T, mentre in 77 (il 29%), la malattia era progredita dopo un trapianto di cellule staminali.

«Si trattava di pazienti per i quali non avevamo più terapie disponibili che avrebbero potuto migliorare la sopravvivenza» ha sottolineato Schuster.

Tutti i partecipanti sono stati trattati inizialmente con mosunetuzumab per via endovenosa per otto cicli; coloro che raggiungevano la remissione completa interrompevano la terapia, mentre quelli che mostravano una risposta parziale o una stabilizzazione della malattia continuavano il trattamento per altri 17 cicli.
Le risposte sono state valutate la prima volta dopo sei settimane dall’inizio della terapia e successivamente ogni 3 mesi.

I risultati di efficacia
Dei 124 pazienti con linfoma a crescita rapida, 46 (il 37%) hanno ottenuto una risposta obiettiva, cioè una riduzione misurabile del tumore e, di questi, 24 (il 19%) hanno mostrato una risposta completa, cioè la scomparsa totale di tutti i tumori rilevabili. L’ORR è risultata superiore nei pazienti esposti a mosunetuzumab per un tempo più lungo.

Nel gruppo dei 67 pazienti con linfoma indolente, 42 (il 63%) hanno mostrato una risposta obiettiva, che in 29 casi (il 43%) è stata una risposta completa. Sia l’ORR sia la percentuale di risposta completa si sono mantenute nei sottogruppi di pazienti ad alto rischio di recidiva.

Le remissioni complete sembrano essere durature, ha affermato Schuster. Con un follow-up mediano di 6 mesi dalla prima remissione completa, 24 pazienti con linfoma indolente su 29 (l’83%) che avevano raggiunto una remissione completa e 17 con linfoma aggressivo su 24 (il 71%) sono tuttora in remissione.

Nel sottogruppo di 30 pazienti che erano stati trattati in precedenza con le CAR T, l’ORR è risultata del 38,9% e quattro pazienti (il 22%) hanno raggiunto una risposta completa. Queste percentuali, ha commentato Schuster, sono simili a quelle osservate in pazienti con linfoma aggressivo non trattati precedentemente con le CAR T.

In alcuni pazienti i cui linfomi erano progrediti nonostante la terapia con le CAR T, test molecolari altamente sensibili hanno mostrato che le cellule T CAR somministrate precedentemente sono aumentate di numero dopo il trattamento con l’anticorpo bispecifico. Ciò suggerisce che, oltre alla sua capacità di uccidere le cellule B cancerose, mosunetuzumab può anche contribuire ad aumentare l'effetto di un trattamento precedente con le CAR-T.

Schuster ha anche presentato i risultati ottenuti in alcuni pazienti ritrattatati con mosunetuzumab. Infatti, coloro che raggiungevano la remissione completa interrompevano il trattamento; tuttavia, se recidivavano potevano essere ritrattati con l’anticorpo e le risposte osservate nel gruppo dei pazienti ritrattati sono apparse simili a quelle osservate con il trattamento iniziale. «Questo non si vede con le cellule CAR T» ha osservato il professore.

Profilo di tollerabilità favorevole
Nel complesso, ha riferito l’autore, il profilo di tollerabilità è apparso favorevole e gli eventi avversi sono risultati simili a quelli associati alle CAR T; prima fra tutte la sindrome da rilascio di citochine (CRS), che in questo caso è stata per lo più di grado lieve e si è manifestata nel 29% dei pazienti trattati con mosunetuzumab. Nel 3% dei casi, la CRS è stata trattata con tocilizumab. Inoltre, il 4% dei pazienti ha manifestato effetti collaterali neurologici moderatamente gravi.

Fatto importante, i pazienti trattati con dosi più alte di mosunetuzumab non hanno mostrato maggiori probabilità di sviluppare una CRS o neurotossicità rispetto ai pazienti trattati con dosaggi più bassi.

Schuster ha spiegato che uno studio nel quale si testa una dose più alta di mosunetuzumab sta ora arruolando partecipanti. Il follow-up a lungo termine di questi pazienti aiuterà infine a valutare meglio la durabilità della risposta.

«Sono necessari studi più ampi e randomizzati per confermare ulteriormente questi dati promettenti e determinare se il beneficio terapeutico di mosunetuzumab sia maggiore se utilizzato in una fase più precoce dell’iter di cura o in combinazione con altri agenti» ha detto Schuster.

Peraltro, Genentech (Roche) ha riferito che sia mosunetuzumab sia CD20-TCB, un altro anticorpo bispecifico per il quale sono stati presentati risultati interessanti al congresso, sono in fase di valutazione in un ampio programma di sviluppom sia in monoterapia sia in combinazione con altri trattamenti, sia nei linfomi non Hodgkin aggressivi sia in quelli indolenti.

Quale posto nell’algoritmo terapeutico?
Alla luce di questi risultati, quando e in quali pazienti usare mosunetuzumab? Secondo Schuster, quest’anticorpo bispecifico dovrebbe essere usato inizialmente in coloro che hanno già provato le CAR T e non hanno risposto a questa terapia o hanno recidivato, al momento circa i due terzi dei pazienti trattati con questo approccio. Questo gruppo di pazienti presenta un forte bisogno non soddisfatto e questa indicazione potrebbe essere la via più rapida per l'approvazione, ha suggerito l’autore.

Il moderatore la conferenza stampa, Gary Schiller, dell’UCLA Health, ha concordato e ha affermato che questa sarebbe la strada più rapida per arrivare sul mercato, in quanto richiederebbe solo un trial di fase 2 in questa specifica popolazione di pazienti. Ma questo sarebbe probabilmente solo il primo utilizzo di questo prodotto, che potrebbe essere poi esteso a una più ampia popolazione di pazienti, ha aggiunto l’esperto.

Mosunetuzumab potrebbe essere utilizzato anche per migliorare le risposte delle cellule CAR T, reindirizzandole anche verso altri antigeni senza apportare ulteriori modifiche genetiche, ha proseguito Schuster. L'idea è quella di ‘ravvivare’ le cellule CAR T somministrate in precedenza che hanno smesso di lavorare, ha spiegato Schiller.

«Nei pazienti che non hanno fatto molta chemioterapia, si può vedere un aumento delle cellule T. Inoltre, mosunetuzumab "stimola e rinvigorisce le cellule T" e potrebbe essere utile anche come pretrattamento o come ponte per permettere al paziente di arrivare al trattamento con le CAR T» ha aggiunto Schuster. Pertanto, il prodotto potrebbe essere utilizzato prima dell’infusione delle CAR T, ma anche dopo, poiché in entrambi i casi potrebbe aumentare le percentuali di risposta.

S.J. Schuster, et al. Mosunetuzumab Induces Complete Remissions in Poor Prognosis Non-Hodgkin Lymphoma Patients, Including Those Who Are Resistant to or Relapsing After Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR-T) Therapies, and Is Active in Treatment through Multiple Lines. Blood. 2019 Nov 13;134(Supplement_1):6. doi: 10.1182/blood-2019-123742
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