Linfoma non Hodgkin: efficacia di ibrutinib più nivolumab nei diversi sottotipi

L'associazione di ibrutinib e nivolumab sembra essere sicura ed efficace in molti sottotipi di linfoma non-Hodgkin refrattari e recidivati, con percentuali di risposte cliniche nella sindrome di Richter superiori alle aspettative. E' quanto emerso dai i risultati presentati nel corso del recente Congresso ASH Annual Meeting and Exposition.

L’associazione di ibrutinib e nivolumab sembra essere sicura ed efficace in molti sottotipi di linfoma non-Hodgkin refrattari e recidivati, con percentuali di risposte cliniche nella sindrome di Richter superiori alle aspettative. E’ quanto emerso dai i risultati presentati nel corso del recente Congresso ASH Annual Meeting and Exposition.

Anas Younes, Responsabile del Lymphoma Service presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ha affermato che questo studio clinico si basa su valutazioni pre cliniche, che hanno evidenziato una potenziale sinergia tra i due farmaci nei confronti di diversi tipi di tumore, tra cui il linfoma. “Poichè la percentuale di risposta alla monoterapia con un inibitore di checkpoint era piuttosto bassa, si sperava che l’associazione tra i due farmaci fosse in grado di produrre una risposta migliore nei pazienti con linfoma follicolare, linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e leucemia linfocitica cronica (CLL)” ha proseguito Younes.

Allo scopo di studiare l’efficacia di questa associazione terapeutica, Younes e Collaboratori hanno eseguito uno studio a due fasi tra marzo 2015 e aprile 2017 su 141 pazienti.

Fase A dello studio
Lo scopo di questa fase era quello di definire la sicurezza di ibrutinib alla dose orale giornaliera di 420 mg nel CLL, nel linfoma follicolare e nel DLBCL, e alla dose di 560 mg nel linfoma follicolare e nel DLBCL, in associazione a nivolumab per via endovenosa alla dose di 3 mg/kg ogni due settimane. In questa fase sono stati arruolati 14 pazienti.

Dal momento che solo in un paziente è stata osservata una tossicità dose limitante che ha causato una iperbilirubinemia di grado 3, risolta in 5 giorni, è stato stabilito che la somministrazione di ibrutinib orale 420 mg o 560 mg in un’unica dose giornaliera e nivolumab ev ogni 14 giorni ha un profilo di sicurezza accettabile.

Fase B dello studio
In questa fase è stata studiata l’associazione dei due farmaci in quattro coorti di pazienti con l’obiettivo principale di stabilire la percentuale di pazienti che avevano ottenuto una risposta globale.

Sono stati arruolati in totale 127 pazienti (età mediana 65 anni, range 20-89), di cui il 61,7% era di sesso maschile. 35 pazienti erano affetti da CLL e linfoma a piccoli linfociti, 35 pazienti da linfoma follicolare, 37 pazienti da DLBCL e 20 pazienti da sindrome di Richter (sviluppo di un linfoma aggressivo in un paziente affetto da leucemia linfatica cronica). La prima coorte era costituita da pazienti con CLL recidivato/refrattario e linfoma a piccoli linfociti con delezione di 17p e di 11q non pretrattati con ibrutinib o con un inibitore di PD-1. Nella seconda, terza e quarta coorte sono stati inseriti pazienti con linfoma follicolare; DLBCL (tra cui i sottotipi con linfociti B attivati nel centro germinativo) e sindrome di Richter.

Ai pazienti con CLL e linfoma a piccoli linfociti ibrutinib è stato somministrato alla dose di 420 mg, mentre i pazienti con linfoma follicolare, DLBCL e sindrome di Richter hanno ricevuto 560 mg di ibrutinib, in entrambi i casi associato a nivolumab.

La durata mediana dello studio era di 71,4 settimane per i pazienti con CLL, 78,1 settimane per quelli con linfoma a piccoli linfociti, 65,5 per quelli affetti da linfoma follicolare, 19,9 settimane per il DLBCL e 12,8 settimane la sindrome di Richter, con un numero mediano di terapie precedenti pari a 3 (range 1-12).

Elevata risposta clinica con l’associazione
La percentuale di risposta globale (ORR) ottenuta con l’impiego di ibrutinib e nivolumab era del 61% nei pazienti con CLL ad alto rischio e con linfoma a piccoli linfociti, del 33% in quelli con linfoma follicolare, del 36% in quelli con DLBCL e del 65% in quelli con sindrome di Richter.
La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) non era valutabile per la CLL e per il linfoma a piccoli linfociti a causa del campione di pazienti di piccole dimensioni, mentre era di 9,1 mesi nei pazienti con linfoma follicolare (follow-up mediano 19,6 mesi), di 2,6 mesi in quelli con DLBCL (follow-up mediano 18,4 mesi) e di 5,0 mesi in quelli con sindrome di Richter (follow-up mediano 19,6 mesi). Gli sperimentatori hanno osservato un trend a favore di una maggiore risposta nei pazienti con DLBCL con un’elevata percentuale di positività di PD-L1 (≥ 5% di cellule tumorali secondo le analisi immunoistochimiche).

Profilo accettabile di tollerabilità
Gli eventi avversi di tutti i gradi più comuni erano la diarrea (33%), la neutropenia (31%) e la fatigue (26%), mentre quelli più frequenti di grado 3–4 erano la neutropenia (28%) e l’anemia (23%). In particolare, l’incidenza di questi eventi ematologici era molto diversa in base al tipo di linfoma presente. Ad esempio, la neutropenia di grado 3-4 variava dal 18% nei pazienti con DLBCL al 53% di quelli con CLL o con linfoma a piccoli linfociti, mentre l’incidenza di anemia di grado 3–4 variava dal 13% nei pazienti con linfoma follicolare al 35% in quelli con sindrome di Richter. Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 28% dei pazienti. Infine, nessuno degli 11 decessi causati dalla comparsa di eventi avversi è stato correlato al farmaco in studio.

I ricercatori hanno concluso che ”l’associazione tra ibrutinib e nivolumab a dosaggio pieno ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivati e refrattari. La percentuale di risposta globale era paragonabile a quelle ottenute con il solo ibrutinib nel trattamento della CLL, del linfoma a piccoli linfociti, del linfoma follicolare e del DLBCL. Storicamente, l’outcome era negativo solo nei pazienti con sindrome di Richter trattati ibrutinib in monoterapia o con chemioterapia. Nel nostro studio, la risposta clinica in questo gruppo di pazienti ha superato le aspettative e questo sostiene l’importanza di ulteriori valutazioni cliniche.” Secondo i ricercatori, per identificare i pazienti che potranno trarre maggior beneficio da questa associazione terapeutica, sono necessarie analisi con biomarker.