Linfoma non Hodgkin indolente, beneficio di sopravvivenza prolungato con obinutuzumab più bendamustina. #ASH19

In pazienti affetti da linfoma non Hodgkin indolente risultato refrattario a rituximab, la combinazione dell'anticorpo anti-CD20 obinutuzumab più bendamustina ha ridotto del 43% il rischio di progressione o morte rispetto alla sola bendamustina. È questo uno dei risultati chiave dell'analisi finale dello studio GADOLIN, presentata a Orlando durante il 61° convegno annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

In pazienti affetti da linfoma non Hodgkin indolente risultato refrattario a rituximab, la combinazione dell’anticorpo anti-CD20 obinutuzumab più bendamustina ha ridotto del 43% il rischio di progressione o morte rispetto alla sola bendamustina. È questo uno dei risultati chiave dell'analisi finale dello studio GADOLIN, presentata a Orlando durante il 61° convegno annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

Nei pazienti con linfoma follicolare trattati con la combinazione obinutuzumab più bendamustina la riduzione del rischio di progressione o decesso è risultata del 49%.

Inoltre, la combinazione dei due farmaci ha dimostrato di fornire un beneficio di sopravvivenza globale (OS) prolungato e clinicamente rilevante, senza che siano comparsi nuovi segnali di sicurezza, anche con un follow-up più lungo.

Lo studio GADOLIN
Lo studio GADOLIN (NCT01059630) è un trial multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, nel quale si sono confrontate efficacia e sicurezza di una terapia di induzione con obinutuzumab più bendamustina, seguita da un mantenimento con obinutuzumab, rispetto a una terapia di induzione con la sola bendamustina in pazienti con linfoma non Hodgkin indolente, refrattario a rituximab.

Al congresso americano, gli sperimentatori, coordinati da Laurie H Sehn, del BC Cancer Center for Lymphoid Cancer e della University of British Columbia di Vancouver, hanno presentato un poster con i dati finali dello studio, compresi i dati di follow-up relativi alla sicurezza per tutti i pazienti (dati di sicurezza a 2 anni dall'ultima somministrazione; cutoff dei dati 30 novembre 2018).

Lo studio ha coinvolto 413 pazienti di almeno 18 anni con linfoma non Hodgkin indolente refrattario a rituximab, di cui 335 con linfoma follicolare, e con un performance status ECOG compreso fra 0 e 2.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con obinutuzumab 1000 mg per via endovenosa (IV) nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1 e il giorno 1 dei cicli successivi fino al sesto più bendamustina 90 mg/m2/giorno ev nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo, per 6 cicli, oppure con bendamustina in monoterapia 120 mg/m2/giorno ev nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo, per 6 cicli di 28 giorni.

Dopo l'induzione, i pazienti nel braccio trattato con la combinazione che non mostravano segni di progressione venivano sottoposti a un mantenimento con obinutuzumab (1000 mg ev ogni 2 mesi per 2 anni o fino alla progressione della malattia).

Gli endpoint dell'analisi finale comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore, la sopravvivenza globale (OS), il tempo entro il quale i pazienti dovevano essere sottoposti a un altro trattamento anti-linfoma (TTNT) e la sicurezza. La popolazione nella quale è stata valutata la sicurezza comprendeva pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del trattamento in studio, tranne due che sono passati dal braccio di controllo a quello sperimentale durante il mantenimento con obinutuzumab.

Beneficio di PFS e OS confermati anche con il follow-up più lungo
Il tempo di osservazione mediano è stato di 57,5 mesi (range: 0,4-97,6) per il braccio trattato con la combinazione sperimentale e 47,9 mesi (range 0-100,9) per quello trattato con bendamustina, cioè, 27,6 e 35,6 mesi di follow-up aggiuntivo rispetto all’analisi primaria.

L’analisi primaria, pubblicata su Lancet Oncology nel 2016, aveva evidenziato un prolungamento significativo della PFS da parte della combinazione obinutuzumab/bendamustina rispetto alla sola bendamustina: la mediana non era stata ancora raggiunta nel braccio sperimentale al momento dell’analisi, mentre era risultata di 14,9 mesi nel braccio bendamustina, con una riduzione del rischio di progressione o decesso del 45% (HR 0,55; IC al 95% 0,40-0,74; P = 0,0001).

L’analisi finale presentata ora a Orlando conferma in toto il beneficio della combinazione, che si mantiene nel tempo. Infatti, la PFS mediana valutata dagli sperimentatori è risultata in quest’ultima valutazione di 25,8 mesi per il braccio trattato con obinutuzumab più bendamustina contro 14,1 mesi per il braccio assegnato alla sola bendamustina (HR 0,57; IC al 95% 0,45-0,73; P < 0,0001) nella popolazione ITT. Nel sottogruppo dei pazienti con linfoma follicolare, la PFS mediana è risultata di 24,1 mesi nel braccio sperimentale e 13,7 mesi nel braccio di confronto (HR 0,51; IC al 95% 0,39-0,67; P < 0,0001).

L'OS mediana è risultata di 88,3 mesi con la combinazione contro 65,6 mesi con la sola bendamustina, con una riduzione del rischio di decesso del 23% (HR 0,77; IC al 95% 0,57-1,03; P = 0,008) nella popolazione ITT, mentre nel sottogruppo con linfoma follicolare non è stata raggiunta nel braccio sperimentale ed è risultata di 60,3 mesi con la sola bendamustina (HR 0,71; IC al 95% 0,51-0,98; P = 0,0343).

La combinazione obinutuzumab più bendamustina ha permesso, inoltre, di prolungare rispetto alla sola bendamustina il tempo mediano nel quale i pazienti non hanno avuto bisogno di un successivo trattamento: rispettivamente 38,2 mesi contro 18,9 mesi (HR 0,60; IC al 95% 0,47-0,76) nella popolazione ITT e 33,6 mesi contro 18,0 mesi nel sottogruppo con linfoma follicolare (HR 0,56; IC al 95% 0,43-0,73).
Complessivamente, si sono registrati meno decessi nel braccio trattato con la combinazione (84 su 204; 41,2%) rispetto al braccio trattato con bendamustina (100 su 203; 49,3%).

Profilo di sicurezza gestibile, senza sorprese
Prolungando il follow-up, non sono emerse problematiche nuove inerenti alla sicurezza e il profilo di sicurezza e tollerabilità della combinazione si è confermato gestibile.

La popolazione nella quale è stata valutata la sicurezza comprendeva 407 pazienti, di cui 204 assegnati al braccio sperimentale e 203 al braccio di confronto. Eventi avversi di grado ≥3 si sono manifestati rispettivamente nel 73% e 66% dei pazienti.

Gli eventi avversi di grado ≥ 3 risultati più frequenti nel braccio assegnato alla combinazione dei due farmaci rispetto al braccio trattato con la sola bendamustina sono stati neutropenia (37,3% contro 30%) e reazioni correlate all'infusione (11,3% contro 5,4%), mentre quelli più comuni con la sola bendamustina rispetto alla combinazione comprendevano trombocitopenia (15,8% contro 10,8%) e anemia (10,8% contro 7,4%). L'incidenza delle infezioni di grado ≥ 3 e quella dei secondi tumori di grado ≥ 3 sono risultate simili nei due bracci: rispettivamente 22,5% contro 19,2% e 7,8% contro 5,9%.

Eventi avversi gravi si sono manifestati nel 44,6% dei pazienti trattati con l’anti-CD20 più bendamustina e nel 37,4% dei pazienti trattati con la sola bendamustina, mentre eventi avversi fatali si sono verificati rispettivamente nel 9,8% e 7,4% dei pazienti. Gli eventi avversi fatali più frequenti sono stati le infezioni (rispettivamente in sei e sette pazienti) e le seconde neoplasie maligne (rispettivamente in otto e quattro pazienti).
I dati di sicurezza nel sottogruppo con linfoma follicolare sono risultati paragonabili a quelli registrati nell’intera popolazione analizzata.

L.H. Sehn, et al. Sustained overall survival benefit of obinutuzumab plus bendamustine followed by obinutuzumab maintenance compared with bendamustine alone in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma: final results of the Gadolin study. ASH 2019; abstract 2822.
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