Linfoma non-Hodgkin indolente, con lenalidomide e obinutuzumab risposta del 100% nei casi refrattari a rituximab.#ASH19

Oncologia-Ematologia

Il trattamento con la combinazione dell'immunomodulatore lenalidomide e dell'anticorpo anti-CD20 obinutuzumab si è associata a un tasso di risposta complessivo (ORR) del 100% in pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivato e refrattario a rituximab, in uno studio fase 1/2 dell'MD Anderson Cancer Center di Houston, presentato al meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a Orlando, in Florida.

Il trattamento con la combinazione dell’immunomodulatore lenalidomide e dell’anticorpo anti-CD20 obinutuzumab si è associata a un tasso di risposta complessivo (ORR) del 100% in pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivato e refrattario a rituximab, in uno studio fase 1/2 dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, presentato al meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a Orlando, in Florida.

Tassi di risposta molto alti e nessun caso di progressione
Nel sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare, l'ORR è risultato del 100%, con una percentuale di risposta completa/risposta completa non confermata del 75% e una percentuale di risposta parziale del 25%. Nei pazienti con linfoma della zona marginale e linfoma linfocitico a piccole cellule, l'ORR è risultato dell'88%, con un tasso di risposta completa/risposta completa non confermata del 44%, un tasso di risposta parziale del 44% e un tasso di stabilizzazione della malattia del 25%. Non sono stati osservati casi di progressione della malattia in nessuno di questi sottogruppi.

«La combinazione di lenalidomide e obinutuzumab si è dimostrata molto attiva, con alti tassi di risposta in pazienti con linfoma di basso grado recidivato e, soprattutto, si sono ottenute risposte molto elevate in tre sottogruppi di pazienti: quelli refrattari a rituximab, quelli progrediti entro 2 anni e quelli alla terza linea di terapia» ha dichiarato l'autore principale dello studio, Nathan Fowler, professore di medicina presso la Texas University di Houston, aggiungendo che il profilo di tossicità è risultato molto simile a quello riportato in numerosi studi sulla combinazione lenalidomide/rituximab».

Lo studio e i suoi presupposti
Le opzioni terapeutiche standard per i pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivato sono spesso associate a remissioni brevi o eventi avversi intollerabili.

Dati preclinici hanno dimostrato che lenalidomide in aggiunta a un anticorpo monoclonale anti-CD20 aumenta la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente. Anche se la combinazione lenalidomide più rituximab è altamente attiva nei pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente naïve al trattamento e recidivante, obinutuzumab ha un'affinità migliore nei confronti dei recettori FcγRIIIa, che porta a un miglioramento della citotossicità cellulare anticorpo-dipendente, ed è attivo anche nel linfoma non-Hodgkin refrattario a rituximab. Da qui il razionale dello studio.

Nel trial, a singolo braccio, i ricercatori hanno valutato la combinazione di lenalidomide e obinutuzumab in 66 pazienti, di cui 57 con linfoma follicolare di grado da 1 a 3a, cinque con linfoma linfocitico a piccole cellule e quattro con linfoma della zona marginale, già sottoposti ad almeno una terapia.

Il trattamento è stato somministrato secondo uno schema 3 + 3, con tre livelli di dose di lenalidomide, pari a 10, 15 o 20 mg, nei giorni da 2 a 22, in cicli di 28 giorni; se i pazienti stavano rispondendo alla terapia alla fine del sesto ciclo, potevano interromperla; altrimenti, venivano trattati con lenalidomide per un massimo di 12 cicli. Obinutuzumab è stato somministrato settimanalmente alla dose di 1000 mg nel ciclo 1 e poi mensilmente per un massimo di 6 cicli, dopodiché l’anticorpo è stato somministrato come terapia di mantenimento ogni 2 mesi per un massimo di 30 mesi. Se i pazienti progredivano dopo un anno di terapia con lenalidomide più obinutuzumab, il trattamento veniva sospeso.

Nessuna tossicità dose-limitante
L'età mediana dei partecipanti era di 64 anni (range: 36-81); 35 erano maschi, 14 (il 23%) avevano già fatto una linea di terapia, 31 (il 47%) ne avevano fatte due e 17 (il 26%) tre o più; 16 (il 24%) erano refrattari a rituximab, 50 (il 76%) erano stati sottoposti a una chemioterapia come backbone e tre (il 5%) erano già stati trattati con lenalidomide e rituximab.

Gli endpoint primari dello studio erano la dose massima tollerata e l’ORR, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta completa e di risposta parziale, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e l'effetto sul tumore e sul microambiente immunitario.
Nella porzione di fase 1 dello studio, si è definita come dose raccomandata di lenalidomide, in associazione con obinutuzumab, 20 mg; inoltre, non sono state osservate tossicità dose-limitanti.

Il tempo mediano di risposta, valutato secondo i criteri di Cheson, è stato di 3 mesi e in tutti i pazienti si è potuta valutare la risposta; 23 pazienti sono tuttora in trattamento.

Tassi di risposta simili nei diversi sottogruppi
Nei pazienti refrattari a rituximab, l'ORR è risultato del 100%, con un tasso di risposta completa del 63%, sei risposte parziali e nessun caso con malattia stabile. Nel sottogruppo già sottoposto a non meno di tre precedenti linee di terapia, l'ORR è risultato del 97%, con un tasso di risposta completa del 68%, un tasso di risposta parziale del 29% e un caso (3%) di stabilizzazione della malattia. Nei pazienti che erano andati in progressione entro 2 anni, l’ORR è risultato del 96%, con un tasso di risposta completa del 66%, %, un tasso di risposta parziale del 30% e un tasso di stabilizzazione della malattia del 4%. In nessuno di questi tre sottogruppi si sono osservati casi di progressione della malattia.

"Indipendentemente dalle diverse popolazioni, la tendenza è quella di avere tassi di risposta complessiva e risposta completa in realtà abbastanza simili» ha osservato Fowler.

Con un follow-up mediano di 17,7 mesi, il tasso stimato di PFS a 2 anni in tutti i pazienti valutabili è risultato del 73%, nei pazienti con linfoma follicolare del 74% e in quelli con linfoma della zona marginale o linfoma linfocitico a piccole cellule del 65%; nel sottogruppo di pazienti già sottoposti ad almeno due linee di terapia, la PFS a 2 anni è risultata del 64% e le percentuali sono risultate leggermente diverse nei pazienti che avevano fatto fino a 6 cicli di terapia e in quelli che ne avevano fatti più di 6: rispettivamente, 72% contro 78%.

L’OS stimata a 2 anni in tutti i pazienti valutabili è risultata del 94%.

Maggior parte degli eventi avversi di grado lieve
Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi ematologici di grado 3/4 sono stati l’anemia (2%), la neutropenia (21%) e la trombocitopenia (11%). La maggior parte degli eventi avversi non ematologici verificatisi in oltre il 10% dei pazienti sono stati di grado 1/2; gli eventi avversi di grado ≥3 verificatisi in più di un paziente sono stati disturbi cardiaci, tosse, affaticamento, infezioni, dolori e rash cutaneo. In particolare, si è manifestato un rash cutaneo di grado 3/4 in circa il 6% dei pazienti e due hanno sviluppato sepsi di grado 4.

«Infezioni di grado 3/4 si sono osservate in circa il 13-14% dei pazienti; l’affaticamento è stato l’evento avverso più comune e la maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1/2. Ci sono stati anche casi di rash cutaneo, attesi per un farmaco come lenalidomide, e anche pochi casi di stipsi e diarrea, pochissimi di grado 3/4» ha detto Fowler.

Il trattamento con fattori di crescita non era consentito come profilassi, ma lo era se i pazienti sviluppavano neutropenia in qualsiasi momento durante lo studio.
Durante lo studio si sono sviluppati cinque tumori secondari, quattro dei quali in un paziente.

Attualmente sono in corso studi correlativi per cercare di prevedere quali siano i pazienti trattati con la combinazione che sono a rischio di recidiva precoce. Inoltre, ha concluso Fowler, sono necessari studi randomizzati più ampi per stabilire se questo regime sia superiore alla combinazione lenalidomide più rituximab.

N. Fowler, et al. A phase I/II study of lenalidomide plus obinutuzumab in relapsed indolent lymphoma. ASH 2019; abstract 348.
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