Linfoma non-Hodgkin, nuovi dati incoraggianti con l'immunoterapia cellulare con CAR T-cells

Al congresso dell'American Society of Hematology (ASH), che ha appena chiuso i battenti a Orlando, in Florida, sono stati presentati dati aggiornati degli studi preliminari sull'impiego delle cosiddette CAR-T cells, cioè linfociti T ingegnerizzati in modo da esprimere un recettore chimerico in grado di legarsi a un antigene tumorale (CAR), continuano a evidenziare l'efficacia di questi approcci per i pazienti con linfoma non Hodgkin.

Al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), che ha appena chiuso i battenti a Orlando, in Florida, sono stati presentati dati aggiornati degli studi preliminari sull’impiego delle cosiddette CAR-T cells, cioè linfociti T ingegnerizzati in modo da esprimere un recettore chimerico in grado di legarsi a un antigene tumorale (CAR), continuano a evidenziare l'efficacia di questi approcci per i pazienti con linfoma non Hodgkin.

Nel primo studio, l’immunoterapia con CAR-T cells anti-CD19 CTL019 ha portato a una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 73% nei pazienti con linfoma follicolare e del 47% nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B. Inoltre, la maggior parte delle risposte parziali osservate dopo 3 mesi si è trasformata in remissioni complete dopo 6 mesi di follow-up.

Nel secondo studio, fino all’82% dei pazienti con linfoma non Hodgkin ha risposto all’immunoterapia con CAR-T cells anti-CD19 JCAR014. In particolare, in quelli con leucemia linfatica cronica, l’ORR ottenuta con JCAR014 associata a una linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide è stata del 100%, con una percentuale di remissioni complete del 57%.

"Il trattamento con cellule T modificate in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere l’antigene CD19 può portare a risposte durature nei pazienti con linfoma follicolare e linfoma diffuso a grandi cellule B  recidivato o refrattario, CD19-positivo" ha detto il principal investigator dello studio su CTL019 Stephen Schuster, dell’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania. "Tutti i pazienti che hanno raggiunto una remissione completa sono tuttora in remissione completa” ha aggiunto l’ematologo.

L’immunoterapia cellulare CTL019 è sviluppata grazie a una partnership tra la University of Pennsylvania e Novartis, e ha ricevuto dalla Food and Drug Administration statunitense la designazione di ‘breakthrough therapy’ per le sue potenzialità come trattamento per i pazienti pediatrici e adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria. JCAR014, invece, è sviluppata da Juno Therapeutics assieme a una serie di altre immunoterapie con CAR T-cells dirette contro CD19 e anche contro un altro antigene, CD22.

Lo studio su CTL019 presentato al congresso ASH ha coinvolto 43 pazienti, di cui 26 con linfoma diffuso a grandi cellule B, 14 con linfoma follicolare e 3 con linfoma a cellule del mantello. Dei pazienti arruolati, 13 non sono stati sottoposti all’infusione con CTL019, di cui quattro a causa della progressione della malattia, sei per una mancata produzione di CTL019 e tre per la revoca del consenso a partecipare allo studio. La maggior parte dei ritiri è avvenuta nel gruppo dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.

Dei pazienti rimasti, 15 con linfoma diffuso a grandi cellule B, 13 con linfoma follicolare e due con linfoma a cellule del mantello sono stati sottoposti all’infusione di CTL019 e anche a una linfodeplezione con diversi metodi e diversi agenti.

Nel gruppo con linfoma diffuso a grandi cellule B, la percentuale di risposta completa è stata del 40% a 6 mesi. Dopo 3 mesi si sono osservate quattro risposte parziali, tre delle quali poi diventate risposte complete con un follow-up più lungo. La sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) è stata di 3 mesi.

Nei pazienti valutabili con linfoma follicolare (11), la percentuale di risposta completa è stata del 64%, con tre casi di risposta parziale a 3 mesi trasformatisi in risposta completa con un follow-up più lungo. La PFS mediana è stata di 11,9 mesi.

L’incidenza degli eventi avversi di grado ≥3 è stata bassa e gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 sono stati linfopenia (18%), neutropenia (14%), trombocitopenia (6%) e anemia (5%). La sindrome da rilascio di citochine di grado ≥3 si è verificata nel 4% dei pazienti, l'encefalite nell’1% e il delirio nel 2%.

"La tossicità di questo approccio terapeutico sembra accettabile. La sindrome da rilascio di citochine è stata generalmente di grado 2 e non ci sono stati decessi" ha detto Schuster. "Siamo ansiosi di continuare questo studio, per capire meglio la risposta dei pazienti a lungo termine".

Nello studio su JCAR014, i dati erano valutabili per 30 pazienti con linfoma non Hodgkin e 9 pazienti con leucemia linfatica cronica. La linfodeplezione consisteva in un trattamento con ciclofosfamide più fludarabina. Le CAR-T cells sono state prodotte a partire da cellule T CD4+ e CD8+ e sono state somministrate a dosaggi pari a 2x105/kg (dose 1, somministrata a tre pazienti), 2x106/kg (dose 2; somministrata a 11 pazienti) e 2x107/kg (dose 3; somministrata a quattro pazienti). Inoltre, 12 pazienti nel gruppo affetto da NHL e due in quello con leucemia linfatica cronica sono stati trattati con dosaggi diversi di CAR-T cells ma non sono stati sottoposti alla linfodeplezione.

La percentuale di risposta completa è risultata del 33% con la dose 1, 64% con la dose 2 e 25% con la dose 3. Nei pazienti non sottoposti alla linfodeplezione, la percentuale di risposta completa è stata dell'8%. Inoltre, l’ORR è risultata del 22% con la dose 1, 82% con la dose 2 e 75% con la dose 3. Nei pazienti non sottoposti alla linfodeplezione, l’ORR è stata del 50%. La PFS mediana è stata di 3,1 mesi nel gruppo sottoposto alla linfodeplezione con le dosi 1 e 2 contro 1,5 mesi nel gruppo non sottoposto alla linfodeplezione.

"Le CAR-T cells anti-CD19 con una composizione specifica hanno una potente attività antitumorale nel linfoma non Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica refrattari" ha detto il primo autore dello studio, Cameron J. Turtle, del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle. "L’ottimizzazione della linfodeplezione migliora il picco e la persistenza delle CAR-T cells e gli outcome clinici nei pazienti con linfoma non Hodgkin".

Nessuno dei pazienti con leucemia linfatica cronica non sottoposti a linfodeplezione ha raggiunto una risposta completa. L'ORR in questo gruppo è stata del 50%. Senza la linfodeplezione non ci sono stati casi di sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità, mentre nei pazienti sottoposti a linfodeplezione l’incidenza di questi eventi avversi è stata rispettivamente del 14% e 43%.

Nei pazienti con linfoma non Hodgkin non ci sono stati casi gravi di sindrome da rilascio di citochine nel gruppo non sottoposto a linfodeplezione e in quello trattato con la dose più bassa di JCAR014. Nel gruppo trattato con 2x106 CAR-T cells, il 9% dei pazienti ha avuto una sindrome da rilascio di citochine grave, mentre nel gruppo trattato con il dosaggio maggiore, l’incidenza della sindrome da rilascio di citochine grave è stata del 50%. Inoltre, si è manifestata neurotossicità grave nel 33% dei pazienti trattati con la dose 1, nel 18% di quelli trattati con la dose 2 e nel 67% di quelli trattati con la dose 3, mentre nel braccio non sottoposto a linfodeplezione, l’incidenza della neurotossicità è stata del 17%.

Al momento sono in corso diversi trial clinici in cui si stanno valutando nuove immunoterapie cellulari con CAR-T cells in pazienti con linfoma non Hodgkin. Oltre a Juno e Novartis, molte altre aziende stanno investendo su quest’approccio terapeutico. Al momento, nessuna di queste terapie ha ancora ottenuto l'approvazione delle autorità regolatorie. Tuttavia, secondo alcuni analisti, le prime approvazioni dell’Fda potrebbero arrivare nel 2017.

S.J. Schuster, et al. Sustained Remissions Following Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells Directed Against CD19 (CTL019) in Patients with Relapsed or Refractory CD19+ Lymphomas. ASH 2015; abstract 183.
leggi

C.J. Turtle, et al. Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cell Therapy for B Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia: Fludarabine and Cyclophosphamide Lymphodepletion Improves In Vivo Expansion and Persistence of CAR-T Cells and Clinical Outcomes. ASH 2015; abstract 184.
leggi