L'aggiunta dell'anticorpo monoclonale anti-CD20 obinutuzumab alla chemioterapia standard con bendamustina ha ritardato in modo significativo la progressione del linfoma non-Hodgkin indolente recidivato nello studio fase III GADOLIN, presentato al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

I partecipanti trattati con la combinazione di obinutuzumab e bendamustina, infatti, hanno ottenuto un raddoppio della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a quelli trattati con la sola bendamustina.

I risultati ad interim sono stati così positivi che il trial è stato terminato in anticipo, ha riferito l’autrice principale dello studio, Laurie Helen Sehn, della BC Cancer Agency di Vancouver, presentando i dati.

"Il fatto che questo nuovo approccio abbia raddoppiato la durata media della remissione segna un importante passo avanti per i nostri pazienti. Obinutuzumab può offrire ai pazienti la possibilità di stare bene per un periodo di tempo significativamente più lungo, rimandando la necessità della chemioterapia" ha detto la Sehn.

"Il linfoma non-Hodgkin indolente continua ad essere incurabile con le terapie standard disponibili" ha sottolineato la ricercatrice in conferenza stampa. "Nel corso dell'ultimo decennio, l'aggiunta di rituximab alla chemioterapia ha portato a un miglioramento significativo sia della sopravvivenza libera da progressione sia della sopravvivenza globale in questi pazienti; tuttavia, coloro che sono refrattari a rituximab ... hanno un outcome abbastanza sfavorevole" ha aggiunto l’oncologa.

Attualmente, il trattamento iniziale standard per il linfoma non-Hodgkin indolente è rappresentato da una combinazione di chemioterapia e rituximab, ma la maggior parte dei pazienti diventa resistenti all’anticorpo, avendo poi poche opzioni a disposizione per un ulteriore trattamento. Bendamustina si è dimostrata efficace in questi pazienti, ma la durata della remissione è solo di circa 7-9 mesi.

Obinutuzumab, che è attualmente approvato sia in Europa sia negli Usa in combinazione con la chemioterapia per i pazienti con leucemia linfocitica cronica, è un anticorpo monoclonale che ha come target la proteina CD20 presente sulla superficie di tutte le cellule B, comprese le cellule del linfoma a cellule B. Studi preclinici hanno suggerito che quando gli anticorpi monoclonali si legano a questa proteina, alcune cellule di linfoma muoiono e altre sembrano diventare più sensibili alla chemioterapia.

Nello studio GADOLIN, la Sehn e i colleghi hanno coinvolto 413 pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente refrattari a rituximab, già trattati con una mediana di due terapie. I partecipanti avevano varie forme di linfoma non-Hodgkin e il più comune era il linfoma follicolare.

Dei pazienti randomizzati, 202 ( controlli) sono stati trattati con la sola bendamustina alla dose di 120 mg/m2 e 194 con bendamustina 90 mg/m2 più obinutuzumab 1000 mg, per un massimo di 6 cicli di 28 giorni. I pazienti del braccio trattato con la combinazione che hanno mostrato di beneficiare di questo regime hanno poi continuato una terapia di mantenimento con obinutuzumab ogni 2 mesi per un massimo di 2 anni o fino alla progressione della malattia.

I pazienti sono stati considerati refrattari a rituximab se non avevano risposto a rituximab in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia, o se avevano avuto una recidiva entro 6 mesi dal completamento dell'ultima somministrazione di un regime a base di rituximab (rituximab in monoterapia o rituximab più chemioterapia).

Le caratteristiche cliniche dei pazienti dei due bracci dello studio erano paragonabili e l’età mediana del campione era di 63 anni. I partecipanti avevano fatto una mediana di due linee precedenti di terapia ed erano passati circa 4 mesi dall’ultimo trattamento. Inoltre, più del 90% dei pazienti in ogni braccio era risultato refrattario all’ultimo trattamento.

Dopo un follow-up mediano di poco più di 20 mesi, la PFS mediana valutata da un centro di radiologia indipendente (endpoint primario dello studio) è risultata di 14,9 mesi nel braccio trattato con la sola bendamustina, mentre nel braccio trattato con la combinazione di obinutuzumab e bendamustina, la PFS mediana non è stata ancora raggiunta (HR 0,55; P < 0,0001), un risultato indicativo di una riduzione del 45% del tasso di progressione con la combinazione.

La PFS valutata dagli sperimentatori era un endpoint secondario dello studio e i risultati sono stati simili a quelli ottenuti dai radiologi indipendenti: la PFS mediana è risultata di 29,2 mesi nel braccio trattato con la combinazione contro 14 mesi nel braccio di controllo (HR 0,52; P < 0,0001).

Invece, non si sono osservate differenze significative nella percentuale complessiva di risposta (69,1% contro 63%), nella percentuale di risposte complete (11,2% contro 12,2%) o nella percentuale complessiva di risposta a 12 mesi dall’inizio del trattamento (78,6% contro 76,6%).

La sicurezza era un altro importante endpoint secondario del trial. Gli eventi avversi di qualunque grado e gli abbandoni della terapia hanno avuto un’incidenza simile in entrambi i gruppi e non sono emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto a quanto già noto per i singoli agenti e previsto per la combinazione.

Gli eventi avversi ematologici più comuni in entrambi i bracci sono stati neutropenia (35% nel gruppo trattato con la combinazione contro 29% nel gruppo trattato con la sola bendamustina) e trombocitopenia (rispettivamente 15% contro 24%), mentre quelli non ematologici più comuni sono stati le reazioni correlate all’infusione (69% contro 63%), nausea (54% contro 61%), affaticamento (39% contro 33%) e diarrea (27% contro 30%).

Nel complesso, gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati più frequenti nel gruppo trattato con obinutuzumab più bendamustina che non nel gruppo di controllo (68% contro 62,1%).

La Sehn ha detto che i risultati sono non solo significativi statisticamente, ma anche clinicamente.

"Questo studio è notevole, perché mostra la prima evidenza fornita da un trial randomizzato di un beneficio clinico di un nuovo anticorpo monoclonale anti-CD20 per i pazienti refrattari a rituximab" ha affermato l’autrice.

Inoltre, ha aggiunto, “sulla base dei risultati dello studio, possiamo concludere che la combinazione di obinutuzumab e bendamustina, seguita da una terapia di mantenimento con obinutuzumab, rappresenta un’opzione terapeutica nuova ed efficace per i pazienti refrattari a rituximab".

"È incoraggiante vedere questi risultati impressionanti con un nuovo anticorpo monoclonale anti-CD20 in una popolazione difficile da trattare ..." ha commentato una portavoce dell’ASCO, Merry-Jennifer Markham ***, durante la conferenza stampa in cui sono stati presentati i risultati. "Che questo approccio possa ritardare la progressione del tumore di più di un anno sarà una buona notizia per i pazienti che hanno urgente bisogno di ulteriori opzioni terapeutiche”.

Genentech, l’azienda che sta sviluppando obinutuzumab, ha annunciato che presenterà i dati di questo studio all’Fda, all’Ema e alle altre autorità sanitarie internazionali per chiedere l’ok a obinutuzumab in questo setting.

Obinutuzumab è attualmente in sperimentazione in una ampio programma clinico di cui fanno parte due studi di fase III: nello studio GOYA si sta confrontando obinutuzumab con rituximab più la chemioterapia come trattamento di prima linea per il linfoma diffuso a grandi cellule B, mentre nello studio GALLIUM si sta confrontando obinutuzumab con rituximab più chemioterapia come trattamento di prima linea del linfoma non-Hodgkin indolente.

Inoltre, fa sapere Genentech, sono previsti o già in corso ulteriori studi sulla combinazione di obinutuzumab con altri farmaci approvati o in fase di sperimentazione, tra cui le immunoterapie antitumorali e gli inibitori delle tirosin chinasi, in una vasta gamma di neoplasie ematologiche.

Alessandra Terzaghi

L.H. Sehn, et al. GADOLIN: Primary results from a phase III study of obinutuzumab plus bendamustine compared with bendamustine alone in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2015;(suppl; abstr LBA8502).
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