Linfoma non-Hodgkin refrattario, studio ZUMA-1: risposte alle CAR T-cells axi-cel si mantengono nel tempo

I pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario e aggressivo sottoposti a una singola infusione delle CAR T-cells anti CD19 axi-cel (axicabtagene ciloleucel, note in precedenza come KTE-019 e sviluppato da Kite, poi acquisita da Gilead) hanno mantenuto una percentuale di remissione completa del 40% dopo un follow-up mediano di 15,4 mesi nello studio chiave ZUMA-1.

I pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario e aggressivo sottoposti a una singola infusione delle CAR T-cells anti CD19 axi-cel (axicabtagene ciloleucel, note in precedenza come KTE-019 e sviluppato da Kite, poi acquisita da Gilead) hanno mantenuto una percentuale di remissione completa del 40% dopo un follow-up mediano di 15,4 mesi nello studio chiave ZUMA-1.

I risultati aggiornati del trial, molto attesi, sono appena stati presentati al meeting annuale dell’American Society of Hematology, ad Atlanta, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Risposte iniziali persistenti nel tempo
Nell’ultima valutazione effettuata, il 42% dei pazienti trattati con axi-cel era ancora vivo e senza segni di progressione e il 56% era ancora in vita. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 18 mesi è risultata del 41% e la sopravvivenza globale (OS) a 18 mesi del 52%. Al momento dell'analisi, la durata mediana della risposta nei pazienti che avevano raggiunto una risposta completa non era ancora stata raggiunta.

"Il follow-up a lungo termine dello studio ZUMA-1 conferma che queste risposte possono essere durature e le risposte ancora in corso dopo 24 mesi dall’infusione suggeriscono che le recidive tardive sono rare. I pazienti in remissione a 6 mesi tendono a rimanere in remissione " ha affermato l'autore dello studio principale, Sattva S. Neelapu, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.

"Con le terapie esistenti, la sopravvivenza mediana dei pazienti colpiti dalla malattia è di soli 6 mesi. Qui, vediamo che più della metà dei pazienti è ancora viva più di un anno dopo il trattamento" ha aggiunto il professore.

“Questo è ciò che tutti si chiedevano, se le impressionanti risposte iniziali si sarebbero mantenute nel tempo, e quanto sarebbero risultate durature” ha commentato David Maloney, del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, non coinvolto nello studio.

“I nuovi risultati mostrano risposte complete in circa la metà dei pazienti e mostrano che nella maggior parte dei casi queste risposte vengono mantenute nel lungo termine” ha proseguito l’esperto, il quale ha anche sottolineato che se le risposte osservate a 3 mesi si mantengono fino ai 6 mesi, sembra che si mantengano anche successivamente.

Analisi aggiornata
Nell’analisi aggiornata sono stati valutati 108 pazienti, di cui 101 provenienti dalla porzione di fase II dello studio e 7 da quella di fase I. Nella fase II, i pazienti sono stati arruolati in due coorti, una costituita da pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e una da 24 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo del mediastino, linfoma a cellule B di alto grado e linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da un linfoma follicolare.

Prima dell'infusione di axi-cel, i partecipanti sono stati sottoposti a un condizionamento con fludarabina (30 mg/m2) e ciclofosfamide (500 mg/m2) per 3 giorni. Axi-cel è stato somministrato mediante una singola infusione di cellule T autologhe modificate a una dose target di 2 x 106 cellule T CAR-positive/kg. La produzione delle CAR T-cells ha avuto una percentuale di successo del 99% e il 91% dei pazienti è stato sottoposto all’infusione delle cellule T modificate.

L'età mediana dei 108 pazienti analizzati era di 58 anni (range: 23-76) e il 25% aveva non meno di 65 anni. Tutti i pazienti avevano una malattia chemiorefrattaria e il 70% aveva già fatto almeno tre terapie. Il 44% aveva un punteggio IPI pari a 3 o 4 e l'83% aveva una malattia in stadio III/IV. Complessivamente, il 74% dei pazienti era risultato refrattario alla seconda linea di terapia o a una linea successiva e il 65% aveva mostrato come migliore risposta al trattamento precedente una progressione della malattia; inoltre, il 23% aveva recidivato dopo un precedente trapianto autologo di cellule staminali.

Nei 108 pazienti in cui si è analizzata la migliore risposta raggiunta, la percentuale di risposta obiettiva (ORR) ottenuta con axi-cel è risultata dell'82%, con una percentuale di risposta completa del 58%.

Nella coorte in corso, dopo 15,4 mesi, l'ORR è risultata del 42%, con una percentuale di risposta completa del 40%. “Il rischio di ricaduta negli ultimi 6-12 mesi è estremamente basso: oltre 4 pazienti su 10 rimangono in remissione e il 40% non mostra segni di tumore. Sono dati davvero impressionanti” ha commentato Maloney.

Plateau nelle curve di sopravvivenza
"Si tratta di pazienti in cui il trapianto autologo non ha funzionato o non idonei al trapianto a causa di una malattia refrattaria, e vedere qualsiasi tipo di plateau nelle curve di sopravvivenza a un anno o un anno e mezzo è impressionante. È che si stava aspettando in quest’ambito e questi dati serviranno da punto di riferimento per altri prodotti " ha aggiunto l’esperto.

Nei 101 pazienti della fase II, l’ORR in corso è risultata del 44% e la percentuale di risposta completa del 39%. Il tempo mediano di conversione da una risposta parziale a una risposta completa è risultato di 54 giorni (range: 49-424).

La durata mediana della risposta è risultata di 11,1 mesi. Il 43% dei pazienti della coorte di fase I era in risposta completa dopo 24 mesi e la durata mediana della risposta parziale è stata di 1,9 mesi.

La PFS mediana è risultata di 5,8 mesi, con una PFS a 12 mesi del 44%, mentre l’OS mediana non è ancora stata raggiunta, con un’OS a 12 mesi del 59%.

"La curva di sopravvivenza globale mostra un plateau a 16 mesi e la sopravvivenza globale mediana non è ancora stata raggiunta. Inoltre, abbiamo osservato risposte durature sia in presenza sia in assenza di CAR T-cells persistenti rilevabili" ha affermato Neelapu.

Profilo di sicurezza e tollerabilità confermato
Sul fronte sicurezza e tollerabilità, l’autore ha riferito che non ci sono stati nuovi casi di sindrome da rilascio di citochine, neurotossicità o eventi avversi di grado 5 dopo la valutazione primaria. Nell’insieme delle due coorti, il 97% dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado ≥ 3 e il 46% dei pazienti eventi avversi gravi di grado ≥3. Alla valutazione di 15,4 mesi, la sindrome da rilascio di citochine di grado ≥ 3 ha mostrato un’incidenza del 12% e nel 31% dei pazienti è stata osservata neurotossicità di grado ≥ 3. Inoltre, il 4% dei pazienti ha manifestato un evento avverso di grado 5.

La maggior parte dei pazienti ha mostrato aplasia delle cellule B e ipogammaglobulinemia,. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 sono stati la neutropenia (con un’incidenza del 79%), l’anemia (45%) e la trombocitopenia (40%). Le infezioni sono state gli eventi gravi più comuni di nuova insorgenza nell’ultima analisi e si sono sviluppate in 8 pazienti.
"Gli eventi avversi a insorgenza tardiva sono stati principalmente le infezioni e sono stati gestibili" ha affermato Neelapu, aggiungendo che "non sono stati osservati episodi neurologici o di sindrome da rilascio di citochine a insorgenza tardiva causati dalle CAR T-cells e non sono stati osservati alcun retrovirus replicazione-competente né mutagenesi inserzionale".

Axi-cell già approvato dall’Fda
Nell'ottobre 2017, sulla base dei risultati dello studio ZUMA-1 la Food and Drug Administration ha dato il suo via libera ad axi-cel come trattamento per i pazienti adulti con linfoma non Hodgkin recidivato o refrattario. Invece, l'Agenzia europea dei medicinali sta attualmente vagliando una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio per axi-cel come trattamento per pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e dovrebbe decidere in merito nella prima metà del 2018.

Al congresso americano sono stati presentati anche i dati dello studio JULIET, in cui si è valutato un altro prodotto, tisagenlecleucel (CAR T-cells anti CD19 sviluppate da Novartis) per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.

In un editoriale di commento, Eric Tran, Dan L. Longo e Walter J. Urba, dell’Earle A. Chiles Research Institute e del Providence Portland Medical Center di Portland (Oregon) scrivono che le CAR T-cells rappresentano un "trattamento rivoluzionario per i pazienti con neoplasie ematologiche in stadio avanzato".

Le due recenti approvazioni da parte della Food and Drug Administration di due terapie con CAR T-cells anti-CD19 (axi-cel per la leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria e tisagenlecleucel per i linfomi a grandi cellule B recidivati/refrattari) hanno definito "un nuovo standard di cura per i pazienti sottoposti a queste terapie" scrivono gli editorialisti.

Sfida economica
Tuttavia, rimarcano gli esperti, queste approvazioni rappresentano una sfida anche economica a causa dell'elevato costo di queste cure, sfida diventerà sempre maggiore man mano che le indicazioni di queste terapie aumenteranno. Si impone, dunque, lo sviluppo di politiche volte a garantire l’accesso a questi trattamenti potenzialmente curativi per i pazienti che potrebbero beneficiarne.

Al congresso, in una sessione speciale sulle CAR T-cells si sono discussi, tra l’altro, anche gli aspetti economici dell’impiego di queste nuove terapie (475.000 dollari è il costo di axi-cel, 373.000 dollari quello di tisagenlecleucel), arrivando alla conclusione che la situazione attuale è "insostenibile", anche perché non tutti i pazienti rispondono al trattamento.
Nel loro articolo, i tre editorialisti sottolineano che, "nonostante gli impressionanti risultati clinici, circa la metà dei pazienti con linfomi a grandi cellule B refrattari o recidivati non avrà una risposta duratura al trattamento con CAR T-cells anti-CD19".

Strategie allo studio per migliorare l’efficacia
I tre esperti spiegano che le ragioni di questa variabilità di risposta non sono pienamente comprese, ma si stanno studiando una serie di strategie per migliorare l'efficacia terapeutica delle CAR T-cells contro il linfoma.

Una di queste si focalizza sull'antigene bersaglio. Le due CAR T-cells già approvate e una terza ancora non approvata, sviluppata da Juno, sono tutte dirette contro l'antigene CD19 presente sulle cellule B.

Sembra che in alcuni pazienti il linfoma che persiste dopo il trattamento inizi ad esprimere altri antigeni, come CD20 e CD22. Pertanto, una delle possibilità è quella di trattare questi pazienti con altre CAR T-cells, dirette contro quell'altro antigene.

Inoltre, si è visto che le stesse cellule tumorali iniziano a rilasciare PD-L1, un componente di un checkpoint immunitario che può inibire la funzione delle CAR T-cells, per cui un’altra possibilità da esplorare è quella di trattare i pazienti con un inibitore di PD-L1 o dell’altro componente del checkpoint, cioè PD-1.

Un'analisi dei dati dello studio ZUMA ha evidenziato che circa un terzo dei pazienti mostrava una perdita dell'antigene CD19 sulle cellule del linfoma, mentre circa due terzi dei tumori mostravano evidenza di espressione di PD-L1.

I ricercatori stanno lavorando sodo per superare questi problemi, al fine di aumentare la percentuale di pazienti che continuano a rispondere al trattamento con le CAR T-cells e, quindi, a sopravvivere.

Alessandra Terzaghi
S.S. Neelapu, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. New Eng J Med. 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1707447.
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