Il trapianto autologo di cellule staminali ha rallentato in modo significativo la progressione della malattia, in un gruppo di pazienti colpiti da un linfoma non-Hodgkin (NHL) aggressivo, ma non ha migliorato la sopravvivenza globale nello studio SWOG-9704, uno studio randomizzato di fase III appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Nel gruppo sottoposto al trapianto, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS) a 2 anni è stata del 69%, mentre nel gruppo di controllo, sottoposto a una chemioterapia aggiuntiva, è stata del 55%. Tuttavia, la sopravvivenza globale (OS) a 2 anni è stata rispettivamente del 74% contro 71% e la differenza tra i due gruppi non è risultata significativa. La PFS a 2 anni e l’OS a 2 anni erano i due endpoint primari dello studio.

Gli autori, coordinati da Patrick J. Stiff, della Loyola University di Chicago, ipotizzano che l’assenza di miglioramento dell’OS possa essere spiegata probabilmente dal numero elevato di pazienti del gruppo di controllo che hanno dovuto effettuare un trapianto di salvataggio dopo essere andati in progressione in seguito alla chemioterapia.

Invece, il trapianto sembra essere stato di beneficio nel piccolo sottogruppo di pazienti con malattia ad alto rischio, in cui si è visto un miglioramento significativo sia della PFS sia dell’OS, mentre non si è ottenuto lo stesso risultato nei pazienti a rischio intermedio.

Secondo Anas Younes , del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, l’assenza di un beneficio di sopravvivenza, la lunga durata sia dell’arruolamento sia del follow- up, e anche altri fattori faranno sì che, probabilmente, i risultati del trial non avranno un grosso impatto sulla pratica clinica; tuttavia, lo studio ha affrontato una questione ancora irrisolta nell’ambito della terapia del LNH.

"Il messaggio di questo studio è che ai fini della sopravvivenza del paziente poco importa se il trapianto viene fatto precocemente, come parte della terapia di induzione, o ritardato fino al momento della recidiva o della progressione " ha detto Younes in un’intervista.

L’efficacia del trapianto autologo di cellule staminali durante la prima remissione nel trattamento del NHL è tuttora controversa, specie da quando rituximab è entrato a far parte del protocollo della terapia di induzione.

Si sa da tempo che il trapianto autologo di cellule staminali migliora la PFS e l’OS nei pazienti con NHL diffuso e aggressivo, alla seconda remissione  Utilizzando l’International Prognostic Index (IPI), si possono identificare al momento della diagnosi i pazienti che hanno una probabilità di remissione inferiore al 50%, e questo ha aperto la porta all’impiego del trapianto up-front.

Tuttavia, spiegano gli autori nell’introduzione, gli studi su questa pratica non sono riusciti a dimostrare un beneficio di sopravvivenza, tranne che nel sottogruppo di pazienti con malattia ad alto rischio e a rischio intermedio-alto, nel quale si è osservato un miglioramento della PFS e dell’OS.

Gli studi di fase II sulla terapia di consolidamento con il trapianto autologo di cellule staminali hanno suggerito un beneficio di sopravvivenza nei pazienti ad alto rischio, ma questo risultato promettente non è stato confermato in fase III. Tuttavia, spiegano i ricercatori, l'interpretazione degli studi di fase III è complicata da svariati fattori, tra cui campioni di piccole dimensioni, alte percentuali di abbandono e differenze nel disegno sperimentale tra i diversi trial.

Nel tentativo di fare chiarezza, gli autori hanno effettuato uno studio randomizzato e in aperto in cui hanno valutato l’efficacia della terapia di consolidamento con staminali nei pazienti che hanno risposto alla chemioterapia di induzione.

A tale scopo, hanno arruolato presso 40 centri situati negli Stati Uniti e in Canada 370 pazienti dai 15 ai 65 anni affetti da un NHL a rischio elevato o intermedio-elevato secondo l’IPI. Tutti i partecipanti sono stati sottoposti alla chemioterapia standard con il regime CHOP, successivamente modificata in modo da includere nel regime anche rituximab (regime R-CHOP) nel 2003 (4 anni dopo l’inizio del trial).

I pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale dopo la terapia di induzione sono stati poi assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1 al trattamento con tre cicli ulteriori di chemioterapia oppure un ciclo supplementare di chemioterapia più il trapianto autologo di cellule staminali. Dei 370 pazienti arruolati, ne sono stati poi randomizzati 253.

Nel gruppo dei 125 pazienti sottoposti al trapianto, 46 sono andati in progressione o sono deceduti, così come 68 dei 128 nel gruppo di controllo, risultato che si traduce in un miglioramento statisticamente significativo e pari al 28% della PFS (HR nel gruppo di controllo rispetto al gruppo che aveva fatto il trapianto pari a 1,72; IC al 95% 1,18-2,51; P = 0,005).

I decessi sono stati 37 nel gruppo sottoposto al trattamento sperimentale contro 47 nel gruppo di controllo, con una differenza corrispondente a un miglioramento del 26% della sopravvivenza, che non ha raggiunto la significatività statistica (HR 1,26; IC al 95% 0,82-1,94; P = 0,30).

L'analisi dei sottogruppi ha mostrato che negli 88 pazienti ad alto rischio si è avuto un miglioramento significativo della PFS a 2 anni (75% contro 41%; P = 0,001) e dell’OS a 2 anni (82% contro 64%; P = 0,01).

Al contrario, nel sottogruppo dei 165 a rischio intermedio-elevato non si sono osservate differenze significative fra trattamento sperimentale e quello di controllo sia nella PFS a 2 anni (66% contro 70%) sia nell’OS a 2 anni (63% contro 75%).

Nel braccio di controllo 62 dei 128 pazienti hanno avuto una ricaduta e, di questi, 29 sono stati sottoposti a una chemioterapia di salvataggio e al trapianto di cellule staminali autologhe, di cui 11 sono poi sopravvissuti senza andare in progressione, così come altri sette pazienti, sottoposti a una terapia di salvataggio alternativa.

Al di là del fatto che non è stato centrato uno dei due endpoint primari, cioè il miglioramento dell’OS, e al di là delle ragioni sopra citate, ci sono diversi altri motivi per cui è improbabile che il trial possa influenzare radicalmente la pratica clinica nel trattamento del NHL aggressivo.

Innanzitutto, lo studio è partito nel 1999 e più della metà dei partecipanti è stata arruolata prima che il regime R-CHOP diventasse lo standard di cura. Inoltre, la popolazione dei pazienti comprendeva una vasta gamma di linfomi all'interno della classe dei NHL, mentre gran parte dell’attenzione si è spostata sui linfomi a grandi cellule B.

Un altro ostacolo all’adozione di questo approccio è l’attuale disponibilità di strumenti più recenti per la stratificazione del rischio, come ad esempio i profili di espressione genica e l'uso delle scansioni PET per identificare i pazienti a rischio più alto di recidiva, strumenti non utilizzati nello studio, partito prima che questi test diventassero di uso comune.

Inoltre, il sottogruppo che ha beneficiato del trattamento rappresenta un piccolo segmento della popolazione dei pazienti con NHL. "I risultati nei soggetti ad alto rischio secondo l’IPI nel complesso si applicano a relativamente pochi pazienti con linfomi a grandi cellule B diffusi (DLBCL ), visto che solo il 16% dei pazienti di nuova diagnosi ha un punteggio IPI indicativo di un rischio elevato” ha sottolineato Jeremy Abramson, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston.

Inoltre, l’oncoematologo, non coinvolto nello studio appena pubblicato, ha aggiunto che "molti di questi pazienti non saranno candidabili al trapianto autologo di cellule staminali a causa dell'età avanzata” e ha ricordato che il trial ha incluso solo pazienti al di sotto dei 65 anni, tagliando fuori, di fatto, circa la metà di tutti i pazienti con DLBCL.

Stiff PJ, et al "Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma" N Engl J Med 2013; 369:1681-1690.
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