Linfoma primitivo del mediastino, molto attiva combinazione nivolumab-brentuximab vedotin

L'inibitore del checkpoint immunitario PD-1 nivolumab, in combinazione con il coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30 brentuximab vedotin, è apparso sicuro e associato a un'elevata attività antitumorale in pazienti con linfoma primitivo del mediastino a cellule B recidivante o refrattario, nello studio di fase 2 CheckMate 436, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

L’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 nivolumab, in combinazione con il coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30 brentuximab vedotin, è apparso sicuro e associato a un'elevata attività antitumorale in pazienti con linfoma primitivo del mediastino a cellule B recidivante o refrattario, nello studio di fase 2 CheckMate 436, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

"Il linfoma primitivo del mediastino a cellule B è un linfoma raro, ma aggressivo, che si origina dalle delle cellule B del timo e rappresenta dal 2 al 4% dei linfomi non-Hodgkin e fino al 10% dei linfomi diffusi a grandi cellule B" spiegano nell’introduzione gli autori, coordinati da Pier Luigi Zinzani, professore associato di ematologia presso l'Istituto di Ematologia Seràgnoli dell'Università di Bologna.

I ricercatori spiegano che al momento non esiste uno standard di cura consolidato per il linfoma primitivo del mediastino a cellule B recidivante o refrattario e che questo tumore ematologico è spesso trattato in modo simile ad altre forme di linfoma diffuso a grandi cellule B, per cui c’è estrema urgenza di nuove strategie terapeutiche per i pazienti che ne sono affetti

La fase 1 dello studio CheckMate 436 ha fissato in 240 mg di nivolumab ev e in brentuximab vedotin 1,8 mg/kg la dose raccomandata per le coorti di espansione della fase 2. Nella fase 2 dello studio, che è un trial multicentrico internazionale, in aperto, sono stati trattati con questa dose 30 pazienti con linfoma primitivo del mediastino a cellule B recidivante o refrattario, ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità non tollerabile

L’endpoint primario del trial era il tasso di risposta complessiva (ORR), valutato dagli sperimentatori.

L’età mediana dei partecipanti era di 35,5 anni (range: 19-83), il 57% del campione era formato da donne e l’87% era bianco.

Con un follow-up mediano di 11,1 mesi, l’ORR è risultato del 73% (IC al 95% 54-88), con un tasso di risposta completa del 38%, secondo la valutazione degli sperimentatori e del 70% (IC al 95%, 51-85), con un tasso di risposta metabolica completa del 43%, secondo l’analisi centralizzata di revisori indipendenti in cieco. La prima risposta obiettiva si è osservata dopo una mediana di 1,3 mesi (range: 1,3-1,6) la prima risposta completa dopo una mediana di 3,2 mesi (range: 2,5-5,6).

Undici pazienti che hanno risposto al trattamento, successivamente sono stati sottoposti al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, allogeniche (in sei casi) o autologhe (in cinque casi).

La percentuale di pazienti ancora vivi e senza segni di progressione delle malattia a 6 mesi è risultata del 63,5% (IC al 95% 42,5-78,6) mentre quella dei pazienti ancora vivi dopo 6 mesi dell'86,3% (IC al 95% 67,5-94,6).

La durata mediana della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la sopravvivenza globale (OS) mediana non erano ancora state raggiunte al momento dell’analisi.

Per quanto riguarda la sicurezza della combinazione, la maggior parte dei pazienti (25) ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento, di cui nove casi di neutropenia di grado 3 o 4. Altri eventi avversi sono stati neuropatia periferica, trombocitopenia, eruzione cutanea, neuropatia sensoriale periferica e ipertiroidismo.

"I risultati di efficacia della terapia di combinazione formata da nivolumab più brentuximab vedotin hanno evidenziato notevoli benefici clinici in questa popolazione di pazienti con malattia altamente refrattaria", osservano Zinzani e i colleghi nella discussione del lavoro, concludendo che  questa combinazione può avere un effetto sinergico ed è altamente attiva nei pazienti con linfoma primitivo del mediastino a cellule B recidivante o refrattario, per cui potrebbe fungere da potenziale ponte verso altre terapie di consolidamento con intento curativo.

P.L. Zinzani, et al. Nivolumab Combined With Brentuximab Vedotin for Relapsed/Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma: Efficacy and Safety From the Phase II CheckMate 436 Study. J Clin Oncol. 2019;doi:10.1200/JCO.19.01492; doi:10.1200/JCO.19.01492.
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