Pubblicati online sul Journal of Clinical Oncology  i dati dello studio di fase I  su pacritinib, inibitore orale fortemente selettivo della JAK2, o SB1518, che ha dimostrato un’attività antitumorale incoraggiante e una buona tollerabilità in 34 pazienti con linfoma recidivato/refrattario. 

Trentaquattro pazienti hanno ricevuto dosi orali giornaliere di pacritinib comprese fra 100 mg e 600 mg. La dose massima tollerata non è stata raggiunta. Il tempo mediano di studio è stato di 88 giorni (intervallo da uno a -574 giorni) con sei pazienti trattati con pacritinib per un periodo maggiore di sei mesi. Diciassette dei 34 pazienti (50%) hanno avuto riduzioni misurabili nelle misurazioni del tumore bersaglio con valori di contrazione compresi fra il 4% e il 70%. Remissioni parziali sono state rilevate in tre pazienti (linfoma a cellule del mantello (2), linfoma indolente (1)) mentre 15 pazienti hanno avuto la stabilizzazione della malattia.

 La sopravvivenza mediana libera da progressione e la sopravvivenza complessiva sono state di 120 e 130 giorni, rispettivamente.  Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati gastrointestinali (GI), di livello da lieve a moderato (grado 1-2) e nessun paziente ha segnalato effetti indesiderati GI gravi (grado 3-4) persino con la dose da 600 mg. Le citopenie sono state rare e modeste (tutti i gradi meno del 15%).

“Mentre viene sempre più riconosciuto che le mutazioni attivanti in JAK2 e FLT3 svolgano un ruolo importante nella maggior parte dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, questo studio di fase 1 indica il valore terapeutico potenziale di puntare nei linfomi alla via JAK2 con un singolo farmaco che ha dimostrato un’attività incoraggiante, nonostante il grado estensivo della precedente terapia e la natura refrattaria della malattia tra i pazienti arruolati in questo studio”, ha osservato Steven E. Benner, MD, MHS, Chief Medical Officer di CTI.
Informazioni sullo studio di fase 1.

L'obiettivo primario era uno studio di farmacocinetica/farmacodinamica, di determinazione dei dosaggi, su pacritinib orale in pazienti con linfoma recidivato. 
Sono stati arruolati 35 pazienti con linfoma Hodgkin o non Hodgkin recidivato o refrattario di qualsiasi tipo, ad eccezione di linfoma di Burkitt o linfoma del SNC. I pazienti hanno avuto una recidiva dopo un valore mediano di cinque terapie precedenti (intervallo 2-15). Il 44% non ha risposto al trapianto di cellule staminali e il 52% era refrattario a rituximab.

Trentaquattro pazienti hanno ricevuto dosi giornaliere di pacritinib per 28 giorni, con dosi per ogni ciclo variabili da 100 a 600 mg/die. La dose massima tollerata non è stata raggiunta. Pacritinib ha inibito la segnalazione di JAK2 a tutti i livelli di dosaggio e nella maggior parte dei pazienti è stata osservata inibizione di FLT-3. Il tempo mediano sotto trattamento con il farmaco di studio è stato di 88 giorni (intervallo da uno a 574 giorni), con sei pazienti trattati con pacritinib per un periodo maggiore di 6 mesi e 17 pazienti per un periodo maggiore di 3 mesi. Ci sono state tre risposte parziali (maggiore o uguale a 300 mg/die) (2 linfomi a cellule del mantello; 1 LNH indolente) e 15 pazienti hanno ottenuto la stabilizzazione della malattia. Sette dei 13 pazienti con malattia stabile hanno avuto riduzioni nelle dimensioni del tumore variabili dal 4% al 46% rispetto alle lesioni bersaglio iniziali.

Il trattamento è stato ben tollerato, con tossicità principalmente di grado 1-2. Le tossicità gastrointestinali sono state le più frequenti (32%), e non sono stati riportati effetti indesiderati di grado 3-4 neppure fra i 12 pazienti trattati con la dose più alta (600 mg/die). Le citopenie sono state rare e modeste, confermando così la mancanza di mielosoppressione nella terapia con pacritinib, persino in una popolazione di pazienti con riserva midollare iniziale inadeguata. Gli autori hanno concluso che “nel complesso, i nostri dati dimostrano che SB1518 è ben tollerato nei pazienti con linfoma recidivato e ha un’attività promettente. I dati giustificano ulteriori studi di efficacia sugli inibitori della via JAK/STAT, da soli o in regimi di associazione”.

Janus Chinasi (JAK)
La famiglia degli enzimi JAK rappresenta una componente centrale nelle vie di trasduzione del segnale, fondamentale per una normale crescita e sviluppo delle cellule del sangue, nonché per l’espressione delle citochine infiammatorie e delle risposte immunitarie. Quando questi enzimi sono disregolati da mutazioni attivanti, si può verificare la crescita incontrollata delle cellule del sangue accompagnata da infiammazione e dall’attivazione del sistema immunitario contribuendo alle manifestazioni della malattia nelle MPN. Anche nelle malattie autoimmuni, come la psoriasi e l'artrite reumatoide, si verifica l’attivazione di questa via e gli inibitori della JAK portano allo sviluppo di questi disturbi.

Informazioni sulla tirosina chinasi 3 FMS simile (FLT-3)
L’espressione normale di FLT3 è limitata alle cellule progenitrici ematopoietiche del midollo osseo, del timo e dei linfonodi, ma è presente anche in altri tessuti come placenta, cervello, cervelletto e gonadi. Espressione aberrante di FLT3 si osserva ad alti livelli in una varietà di malattie ematologiche tra cui il 70-100% dei casi di AML (Acute Myelogenous Leukemia - leucemia mieloide acuta), nell’ALL (Acute Lymphoblastic Leukemia - leucemia acuta linfoblastica) a precursori B, in una frazione delle ALL a precursori T, e nella CML (Chronic Myelogenous Leukemia - leucemia mieloide
cronica).

Pacritinib

Pacritinib è un inibitore della tirosina chinasi (TKI), da assumere oralmente, una volta al giorno, con una duplice attività contro la JAK2 e la FLT3. È stato dimostrato che le mutazioni in queste chinasi sono direttamente legate allo sviluppo di una varietà di tumori connessi al sangue, comprese le malattie mieloproliferative (“MPD”), la leucemia e il linfoma. Pacritinib ha dimostrato risultati incoraggianti negli studi di fase 1 e 2 per i pazienti affetti da mielofibrosi e, per questa malattia, è previsto uno studio di fase 3. 
FLT3 è un gene comunemente mutato che è stato trovato nei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (“AML”) e le sue mutazioni attivanti hanno dimostrato essere un marcatore prognostico negativo per l'esito clinico suggerendo un possibile ruolo futuro per il trattamento della leucemia mieloide acuta.

Younes, et al. Phase I Study of a Novel Oral Janus Kinase 2 Inhibitor, SB1518, in Patients with Relapsed Lymphoma: Evidence of Clinical and Biologic Activity in Multiple Lymphoma Subtypes Journal of Clinical Oncology 2012 Sep 10
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