Linfoma refrattario a grandi cellule B, conferme a 3 anni per axi-cel, le CAR-T di Gilead.#ASH19

Oncologia-Ematologia

La terapia con le CAR T axi-cel per i pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduti/refrattario mantiene la sua efficacia nel tempo. Lo indicano i risultati di un'analisi a 3 anni dello studio registrativo ZUMA-1, presentata al 61° congresso dell'American Society of Hematology, tenutosi a Orlandonel mese di dicembre.

La terapia con le CAR T axi-cel per i pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduti/refrattario mantiene la sua efficacia nel tempo. Lo indicano i risultati di un’analisi a 3 anni dello studio registrativo ZUMA-1, presentata al 61° congresso dell’American Society of Hematology, tenutosi a Orlandonel mese di dicembre.

Il follow-up mediano è ora di 39,1 mesi e la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 25,8 mesi. La percentuale di OS a 3 anni è risultata del 47%, mentre circa il 60% dei pazienti ha avuto una recidiva o una progressione della malattia.

Nell’analisi dei dati a 2 anni dello studio, presentata al congresso ASH dello scorso anno e pubblicata contestualmente su The Lancet Oncology, il tasso di risposta obiettiva era dell'83% e quello di remissione completa del 58%, mentre la percentuale di OS a 2 anni era risultata del 51% e quella di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 2 anni del 39%.

«Nell’analisi aggiornata è stata raggiunta la sopravvivenza globale mediana e questi dati sono estremamente incoraggianti» ha dichiarato l’autore principale dello studio, Sattva S. Neelapu, dell’MD Anderson Cancer Center della Texas University di Houston, presentando i risultati.

La terapia con le cellule CAR T anti-CD19 axi-cel è stata approvata per la prima volta nell'ottobre 2017, dalla Food and Drug Administration come trattamento per i pazienti adulti con linfoma non-Hodgkin recidivante o refrattario proprio sulla base dei risultati dello studio ZUMA-1.

Nell’agosto 2018 è arrivata l’approvazione della European Medicines Agency e dal novembre 2019 questo trattamento è disponibile anche per i pazienti italiani.

Lo studio ZUMA-1
Lo studio ZUMA-1 è un trial multicentrico internazionale di fase 1/2, a singolo braccio, nel quale sono stati infusi con le CAR T 108 pazienti, di cui 7 nella fase 1 e 101 nella fase 2, questi ultimi suddivisi in due coorti: la prima, costituita da 77 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) la seconda da 24 pazienti con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL), linfoma a cellule B di alto grado e DLBCL derivante da un linfoma follicolare.

Lo studio di fase 2 prevede in realtà la presenza anche di altre tre coorti, nelle quali si valuta l’impatto di regimi di profilassi o interventi precoci e dubulking tumorale sull’incidenza e la gravità della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e della tossicità neurologica, effetti avversi ormai ben noti della terapia con CAR T.

I partecipanti sono soggetti con malattia refrattaria o ricaduta dopo un trapianto autologo di cellule staminali, già trattati in precedenza con un anticorpo anti-CD20 e con una chemioterapia contenente un’antraciclina.

Dopo essere stati sottoposti a una linfodeplezione con ciclofosfamide 500 mg/m2 e fludarabina 30 mg/m2 per 3 giorni, i pazienti sono stati sottoposti a una singola infusione di axi-cel, con una dose target pari a 2 × 106 cellule T CAR-positive/kg.
Il trattamento è stato prodotto con successo per il 99% dei pazienti e il 91% di essi ha potuto sottoporsi all’infusione di axi-cel.

Capire perché i pazienti ricadono
Via via che i dati su axi-cel continuano a maturare, i ricercatori stanno cercando di capire esattamente quali siano i meccanismi alla base del fallimento del trattamento, legati in particolare alla perdita dell’antigene CD19 (‘fuga antigenica’) e all'espressione di antigeni aggiuntivi.

Al congresso, Neelapu ha presentato anche i risultati di un’analisi post-hoc su pazienti delle coorti 1 e 2 nei quali si è analizzata mediante immunoistochimica l’espressione di marcatori della linea B (CD19, CD20, PAX5, CD79a e CD22). Erano disponibili campioni di 82 pazienti prima dell’infusione di axi-cel e di 18 pazienti che avevano risposto al trattamento, ma poi avevano recidivato.
Al basale, il 90% dei campioni era CD19-positivo e il 96% CD20-positivo.

Nei pazienti che hanno recidivato, il 25% ha mostrato la perdita dell’espressione del CD19, mentre l'espressione del CD20 è risultata preservata durante la progressione.

«La perdita di espressione del CD19 è risultata comune nei pazienti che hanno recidivato dopo il trattamento con-axi-cel, mentre l'espressione di CD20 è risultata robusta nella maggior parte dei campioni bioptici nonostante i pazienti fossero stati trattati in precedenza con rituximab» ha osservato Neelapu.

Per quanto riguarda CD19, tuttavia, il professore ha spiegato che l’immunoistochimica potrebbe non fornire un quadro completo, in quanto sono stati identificati numerosi eventi di splicing alternativo a carico del gene CD19, che potrebbero influire sull'epitopo di legame con il CAR. In questi casi, l’efficacia terapeutica potrebbe essere perduta anche se le cellule risultano ancora CD19-positive all’immunoistochimica. Guardando i campioni dello studio ZUMA-1, i ricercatori hanno osservato una differenza significativa negli eventi di splicing tra il basale e il momento della ricaduta (P < 0,05).

«La ‘fuga antigenica’ dopo l’infusione di axi-cel potrebbe essere mediata dalla selezione di cellule tumorali che presentano una bassa espressione di CD19 o che esprimono varianti di CD19 frutto di uno splicing alternativo» ha spiegato Neelapu. «Complessivamente, questi dati suggeriscono che l'efficacia delle cellule CART anti-CD19 potrebbe essere migliorata colpendo come bersaglio, in modo simultaneo o sequenziale, antigeni alternativi delle cellule B».

Uso precoce degli steroidi per ridurre la CRS
Al meeting di Orlando sono stati presentati anche i risultati della coorte 4, una coorte aggiunta alle due principali per valutare l’effetto di un impiego più precoce degli steroidi, rispetto a quanto attualmente indicato, sull’incidenza della CRS e della tossicità neurologica.
L’analisi dimostra che somministrare gli steroidi quando la CRS e le neurotossicità sono di grado 1, invece di attendere fino al grado 3, riduce l’incidenza di questi effetti avversi correlati al trattamento con le CAR T.

I primi dati relativi a questa coorte erano stati presentati nel giugno scorso al congresso dell’American Society of Clinical Oncology e avevano già suggerito che l’impiego precoce degli steroidi può contribuire a ridurre l’incidenza della CRS e della neurotossicità severe, senza ridurre le percentuali di risposta alla terapia con le CAR T né l’espansione delle CAR T infuse nel paziente. Ora, al congresso ASH, Max S. Topp, dell’Università di Wuerzburg, in Germania, ha presentato i dati dell’analisi primaria della coorte 4, con un numero maggiore di pazienti (41) e un follow-up superiore (8,7 mesi).

In questa coorte di pazienti trattati precocemente con gli steroidi, solo il 2% ha sviluppato una CRS di grado ≥ 3 e solo il 17% eventi neurologici di grado ≥ 3, mentre nei pazienti delle coorti 1 e 2, trattati con gli steroidi solo in caso di CRS o neurotossicità di grado 3 (o CRS di grado 2 in caso di pazienti anziani e/o con comorbilità), l’incidenza di questi eventi avversi era risultata rispettivamente del 13% e 32%.

Le analisi di efficacia, inoltre, hanno mostrato che l’uso precoce degli steroidi non ha impattato in modo clinicamente significativo sulla risposta al trattamento.

"Una somministrazione più precoce degli steroidi può migliorare il profilo rischio/beneficio della terapia con le CAR T axi-cel» ha affermato Topp. «Quest’approccio ha portato a un minor consumo cumulativo totale di steroidi in questa coorte, senza alcun impatto sull'espansione delle cellule T. Inoltre ha ridotto i marker della risposta infiammatoria e non ha avuto alcun impatto sulle risposte in corso» ha aggiunto il professore.

S.S. Neelapu, et al. CD19-loss with preservation of other B cell lineage features in patients with large B cell lymphoma who relapsed post–axi-cel. ASH 2019; abstract 203.
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M. Topp, et al. Earlier steroid use with axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) in patients with relapsed/refractory large B cell lymphoma. ASH 2019; abstract 243
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