L'immunoterapia può indurre la regressione di alcuni tumori anche in stadio avanzato e molti di questi pazienti possono avere remissioni della malattia prolungate. Sono tre gli approcci in sperimentazione: l’impiego di immunostimolanti (per esempio, IL - 2 e BCG ), che spingono il pedale dell’acceleratore del sistema immunitario; anticorpi che bloccano i checkpoint immunitari (per esempio gli anti-CTLA - 4 e gli anti-PD1), che tolgono il freno al sistema immunitario, e i vaccini (come sipuleucel -T), che possono guidare il sistema immunitario verso il riconoscimento di antigeni specifici.

Purtroppo , la metafora automobilistica vale fino a un certo punto. Se le automobili avessero tanti pedali del gas e dei freni come il sistema immunitario, ci sarebbero innumerevoli incidenti e ingorghi. Per guidare bene il sistema immunitario è indispensabile un manuale d’istruzioni. Sono 40 anni che gli immunologi di base sono impegnati a scriverlo e, anche se è ben lungi dall'essere completo, si può dire che ora si stanno leggendo le prime bozze e si sta cercando di applicare alcune lezioni, già con qualche primo, notevole successo.

Un esempio recente di scoperta di base che potrebbe avere ricadute cliniche significative è quella delle cellule dendritiche e degli interruttori molecolari che le ‘accendono’, i Toll-like receptors (TLR), valsa a Bruce Beutler, Jules Hoffmann e Ralph Steinman il Premio Nobel per la Medicina nel 2011.

Oggi, si sta intravedendo la possibile ricaduta clinica di queste scoperte fondamentali. Per esempio, Flt3L, un fattore di crescita delle cellule dendritiche, ha completato la fase I, nella quale il potenziale farmaco si è dimostrato sicuro ed efficace.

Nel frattempo, diversi TLR agonisti (per esempio, poli- IC, imiquimod/resiquimod, CpG ) hanno dimostrato in vari trial di stimolare l'attivazione di sottoinsiemi distinti di cellule dendritiche. Questi progressi nell'immunologia di base e applicata sono in cima all’albero decisionale alla base della scelta delle possibili combinazioni di immunoterapia.

Il linfoma è uno dei pochi tumori ancora in aumento come incidenza. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ne riconosce più di 60 tipi e i sottotipi più diffusi rientrano nella categoria dei linfomi a cellule B di basso grado.

Per questi tumori, la chemioterapia e il trattamento con anticorpi monoclonali inducono la remissione nella maggior parte dei pazienti, ma il linfoma generalmente recidiva e la chemioterapia diventa via via meno efficace. Anche una nuova promettente generazione di inibitori delle tirosin chinasi ha mostrato alte percentuali di risposta, ma una risposta di durata limitata.

Alla fine, i pazienti diventano resistenti alle terapie e sviluppano e i linfomi di basso grado sono incurabili con la terapia standard. Sono quindi necessarie nuove terapie che attacchino il tumore in un modo completamente diverso. Se vaccini contro il cancro potessere diventare ad ogni ciclo successivo, come accade con i vaccini di richiamo per le malattie infettive, si potrebbe cambiare radicalmente il paradigma della diminuzione delle risposte alla terapia.

La prima generazione di vaccini sperimentati su vasta scala è stata quella dei vaccini anti-idiotipo descritti in ambito pre-clinico nel 1987 e in ambito clinico nel 1992 da Ronald Levy e colleghi a Stanford. Anche se questo approccio elegante ha indotto frequentemente risposte anticorpali antitumorali, raramente si è ottenuta la dimostrazione di una risposta antitumorale delle cellule T e di una risposta clinica. Inoltre, due grandi studi randomizzati non hanno mostrato alcun beneficio clinico di questi vaccini.