Nei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) c’è ancora consenso tra i ricercatori sulla necessità di una terapia cronica con inibitori della tirosin chinasi (TKI); tuttavia, si sta iniziando a esaminare la possibilità di sospendere la terapia in alcuni pazienti selezionati. L'ultimo lavoro su questo approccio, lo studio A-STIM (According to Stop Imatinib), appena pubblicato online sul Journal of Clinical Oncology, suggerisce che nei pazienti in cui si è sospeso imatinib si dovrebbe valutare la perdita della risposta molecolare maggiore (MMR) e questa potrebbe essere utilizzata come criterio per riprendere la terapia.

In particolare, gli autori dello studio, guidati da Philippe Rousselot, dell’Hôpital Mignot di Le Chesnay, in Francia, hanno valutato la persistenza della MMR in un gruppo di 80 pazienti con LMC che avevano smesso di prendere imatinib e hanno scoperto che circa un terzo aveva perso la MMR dopo un periodo mediano di 4 mesi senza terapia. L'incidenza cumulativa della perdita della MMR a 12 e 24 mesi è risultata, rispettivamente, del 35% e 36%. Inoltre, non ci sono state recidive molecolari tardive negli altri pazienti, anche dopo un follow-up superiore a 4 anni.

"La perdita della MMR potrebbe essere utilizzata come un criterio pratico per i prossimi studi di interruzione", scrivono gli autori, i quali, peraltro, aggiungono che in effetti questo criterio è stato scelto per un trial già in corso, lo Europe Stop TKI trial.

Il gruppo di Rousselot aveva usato la risposta molecolare completa (CMR) come criterio di valutazione nel loro studio precedente - lo studio STIM (Stop Imatinib). Tale studio ha coinvolto 100 pazienti con LMC che avevano preso imatinib per almeno 2 anni e che avevano raggiunto la CMR durante il trattamento, per cui avevano poi interrotto la terapia. Dopo la sospensione di imatinib, il 41% dei pazienti ha mantenuto la CMR per un anno e il 38% per un periodo fino a 2 anni.

In questo lavoro la ricaduta molecolare è stata definita come "positività dei trascritti BCR-ABL alla RT-PCR con un rapporto BCR-ABL/ABL ≥ 10-5". Ma Rousselot e colleghi sottolineano che durante il follow- up molecolare dei pazienti negli studi pilota e STIM si è osservata un’occasionale positività dei livelli dei trascritti BCR-ABL , il che suggerisce che la definizione di recidiva molecolare potrebbe dover essere rivista.

Sulla base di questo riscontro, per lo studio A-STIM hanno provato a valutare se la perdita della MMR potesse essere una misura sicura e clinicamente rilevante per la definizione di ricaduta molecolare in questa popolazione.

Il campione consisteva di 80 pazienti con LMC in fase cronica che avevano interrotto il trattamento con imatinib dopo aver raggiunto una CMR prolungata. Il tempo mediano trascorso dall’inizio della terapia con imatinib alla sospensione è risultato di 79 mesi (range 30-145 mesi) e la durata mediana della CMR è stata di 41 (range 24-96).

Dopo la sospensione di imatinib, il follow-up è durato 31 mesi durante i quali 29 pazienti (il 36%) hanno perso la MMR. Il tempo mediano di astensione dalla terapia con imatinib per questi pazienti è stato di 4 mesi e solo 4 pazienti (il 14%) hanno perso la MMR dopo 6 mesi.

I ricercatori hanno usato anche la CMR per analizzare la ricaduta molecolare, la cui incidenza è risultata del 56% (45 pazienti) dopo una mediana di astensione dalla terapia di 4 mesi. Di questo gruppo, 8 pazienti (18%) hanno perso la CMR dopo 6 mesi e in due casi si è trattato di recidive molecolari tardive verificatesi dopo 35 e 40 mesi.

Dei 51 pazienti che sono rimasti in MMR, 28 (il 55%) hanno mostrato una positività ai trascritti BCR- ABL, corrispondente in 12 casi a una positività occasionale ai trascritti BCR-ABL al di sotto della soglia della MMR (24%) o, in 16 pazienti, a meno di due valori consecutivi positivi al di sotto della soglia della MMR (31%).

In tutto, 31 pazienti hanno ripreso il trattamento (per lo più con imatinib ) dopo la perdita della MMR. Tutti i soggetti ritrattati hanno raggiunto nuovamente la MMR dopo un follow-up mediano di 17 mesi, 23 hanno raggiunto la CMR e 8 pazienti sono ancora in MMR continuando la terapia.

L'incidenza cumulativa della seconda CMR a 24 mesi è risultata dell’84% e non vi è stata alcuna perdita di risposta ematologica nella fase di astensione dalla terapia.

P. Rousselot, et al. Loss of Major Molecular Response As a Trigger for Restarting Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in Patients With Chronic-Phase Chronic Myelogenous Leukemia Who Have Stopped Imatinib After Durable Undetectable Disease. J Clin Oncol 2013; doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.
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