Risultati in chiaro scuro per cetuximab al meeting ASCO di quest’anno, a Chicago. Nello studio COIN, appena presentato al congresso e contestualmente pubblicato su The Lancet, l’aggiunta dell’anti-EGFR alla chemioterapia di prima linea con una doppietta formata da una fluoropirimidina (capecitabina o fluorouracile) e oxaliplatino non ha migliorato gli outcome nei pazienti con carcinoma del colon-retto avanzato.

D’altro canto, un’analisi retrospettiva dello studio CRYSTAL evidenzia come cetuximab aggiunto al regime FOLFIRI (contenente leucovorina, fluorouracile e irinotecan) migliori in modo significativo i risultati nei pazienti colpiti da tumore del colon-retto metastatico con gene KRAS wild-type, anche in presenza di metastasi extraepatiche.

Nello studio COIN, sebbene l’aggiunta del biologico abbia aumentato la percentuale di risposta, non è servita ad allungare la sopravvivenza e a ritardare la progressione nei pazienti con gene KRAS wild-type e nemmeno in quelli selezionati mediante ulteriori analisi genetiche sulla presenza di altre mutazioni.
Gli autori del trial, guidati da Timothy S. Maughan, dell’Università di Cardiff, nel Regno Unito, concludono pertanto che nei pazienti con metastasi diffuse, l’impiego di cetuximab in combinazione con la chemioterapia standard di prima linea a base di oxaliplatino non possa essere raccomandata.
Una seconda analisi dello studio COIN, pubblicata in contemporanea, sempre su The Lancet, suggerisce che per la maggior parte dei pazienti con una conta piastrinica normale prima del trattamento, effettuare interruzioni pianificate della terapia è una possibilità che potrebbe migliorare la qualità di vita, senza influire negativamente sulla sopravvivenza.

Allo studio hanno preso parte 1.630 pazienti con cancro del colon-retto avanzato non ancora trattati e candidabili alla chemioterapia. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con una chemioterapia a base di oxaliplatino e una fluoropirimidina o la stessa combinazione più cetuximab oppure la stessa combinazione chemioterapica somministrata secondo una schedula intermittente. La scelta della fluoropirimidina (capecitabina o fluouroracile più leucovorina) è stata fatta prima della randomizzazione. Nel primo dei due studi su The Lancet si riportano i risultati relativi ai primi due bracci.
L’outcome primario di questo lavoro era la sopravvivenza globale nei pazienti con tumori con gene KRAS wild-type, ma sono state fatte anche ulteriori analisi sullo status mutazionale dei geni NRAS, BRAF ed EGFR.

Madeleine Hewish e David Cunningham del Royal Marsden Hospital di Surrey, nel Regno Unito, fanno notare nel loro editoriale di commento che la casistica conteneva molti pazienti appartenenti al sottogruppo con le maggiori probabilità di beneficiare dell’aggiunta di cetuximab, cioè quelli con tumori con gene KRAS wild-type (il 57%); ciononostante, tuttavia, al di là di un modesto aumento della percentuale di risposta, il biologico non ha avuto effetti significativi sulla sopravvivenza.
La risposta è stata infatti del 64% nel gruppo in cui è stato aggiunto cetuximab alla chemio contro il 57% nel gruppo trattato con la sola chemioterapia (P = 0,049). La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata però di 17 mesi nel gruppo trattato con il biologico contro 17,9 nel gruppo di controllo (hazard ratio [HR] con cetuximab 1,04; IC al 95% 0,87-1,23; P = 0,67). Allo stesso modo, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana n on ha mostrato differenze significative nei due gruppi èd è stata in entrambi di 8,6 mesi (HR 0, 96; IC al 95% 0,82-1,12; P = 0,60).

Anche i pazienti con geni del pathway RAS-RAF-MAP di tipo wild-type non sembra abbiano beneficiato dell’aggiunta di cetuximab. Tuttavia, le mutazioni di BRAF, KRAS e NRAS hanno dimostrato di avere un potente effetto prognostico sull’outcome in questi pazienti, a prescindere dal trattamento ricevuto. L’OS è stata 8,8 mesi nei pazienti con tumori con mutazioni di BRAF, 14,4 mesi in quelli con mutazioni di KRAS e 20,1 mesi in tutti i tumori con geni wild-type.
Lo studio evidenzia quindi l’importanza fondamentale di queste variazioni genetiche e la necessità, nei prossimi trial, di stratificare i pazienti in base a questi fattori e cercare approcci specifici per questi sottogruppi molecolari.
Ma come mai in questo studio l’aggiunta di cetuximab non ha funzionato? I due editorialisti nel loro articolo provano ad suggerire alcune possibili spiegazioni.
L'oxaliplatino, per esempio, potrebbe non essere il chemioterapico giusto da abbinare a cetuximab e dati preclinici corroborerebbero proprio quest’ipotesi.

D’altro canto, la combinazione di cetuximab con la doppietta fluorouracile-irinotecan in prima linea può portare a un miglioramento della risposta e della OS, nonché aumentare la percentuale di pazienti che possono sottoporsi alla resezione delle metastasi epatiche con intento curativo.
È proprio questo che emerge dall’analisi retrospettiva dello studio CRYSTAL, opera di Claus Henning Köhne, della Klinikum Oldenburg di Oldenburg, in Germania e collaboratori, presentata anch’essa al congresso americano.

L’analisi ha valutato i benefici dell’aggiunta di cetuximab al regime FOLFIRI nei pazienti con KRAS wild-type, a seconda del sito metastatico. I risultati hanno mostrato come i pazienti con metastasi non limitate al fegato (non-LLD, non-liver limited disease) trattati in prima linea con la combinazione biologico più chemioterapia abbiano ottenuto un vantaggio superiore ai 5 mesi in termini di OS rispetto ai quelli trattati con la sola chemioterapia (22,5 mesi contro 17,4; P = 0,013).
Inoltre, lo studio ha valutato l’impatto dell’aggiunta di cetuximab a FOLFIRI sull’idoneità dei pazienti ad essere sottoposti a una chirurgia potenzialmente curativa, tale, cioè, da permettere una resezione completa. Il risultato migliore si è ottenuto nei pazienti con metastasi limitate al fegato trattati con cetuximab più FOLFIRI, in cui è stato evidenziato un aumento di 2,58 volte delle percentuali di resezione completa rispetto alla sola chemioterapia (13,2% contro 5,6%; P = 0,125).
Perciò, concludono Hewish e Cunningham, questi risultati dovrebbero indurre il Nice a rivedere le sue attuali raccomandazioni in base alle quali i pazienti che presentano solo metastasi epatiche andrebbero trattati con cetuximab più una doppietta chemioterapica contenente oxaliplatino, mentre l'irinotecan andrebbe riservato ai soggetti nei quali l’oxaliplatino è controindicato o non tollerato.

Il secondo articolo pubblicato su Lancet, firmato da un gruppo coordinato da Richard A. Adams, sempre dell’Università di Cardiff, ha valutato rischi e benefici della riduzione della durata della chemioterapia standard iniziale da 6 mesi a 12 settimane, ricominciando il trattamento in caso di progressione. L’obiettivo primario era valutare la non inferiorità della chemioterapia intermittente rispetto a quella standard.
La chemioterapia intermittente non ha aumentato né ridotto in modo significativo la sopravvivenza. Nella popolazione intention-to-treat, la sopravvivenza mediana è stata di 15,8 mesi nel gruppo trattato con la chemioterapia standard contro 14,4 in quello sottoposto al trattamento intermittente, mentre nella popolazione per protocol è state rispettivamente di 19,6 mesi contro 18,0.

Le analisi per sottogruppi suggeriscono che i pazienti con una conta piastrinica normale all’inizio dello studio sono quelli che maggiormente potrebbero beneficiare della chemioterapia intermittente senza perdere in sopravivenza rispetto a quella standard, mentre quelli che al basale mostrano un aumento delle piastrine, se trattati in modo intermittente, vanno incontro a un peggioramento della sopravvivenza e della qualità di vita, ragion per cui non dovrebbero effettuare pause nel trattamento. In particolare, si è visto che una conta piastrinica superiore a 400.000/μl si associa a una sopravvivenza minore in caso di chemioterapia intermittente, con un HR di 1,54 (IC al 95% 1,1 -2,03; P = 0,0018).

Hewish e Cunningham Fanno notare nel loro editoriale che, come previsto, la chemioterapia intermittente è risultata complessivamente meglio tollerata, con una minore incidenza di effetti collaterali gravi quali effetti ematologici o neuropatia periferica, senza però migliorare globalmente la qualità di vita e provocando un aumento significativo del dolore riferito dai pazienti.
Perciò, i due esperti sottolineano che occorre molta cautela nell’interrompere il trattamento dopo 3 mesi. Se si opta per questa possibilità, rimarcano, occorre selezionare attentamente i pazienti e sottoporli a un monitoraggio stretto per rilevare tempestivamente un’eventuale progressione, in modo da ricominciare la chemio prima che si chiuda la finestra terapeutica.

T.S. Maughan, et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. The Lancet, Early Online Publication, 4 June 2011. doi:10.1016/S0140-6736(11)60613-2.
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R.A. Adams, et al. Intermittent versus continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination chemotherapy for first-line treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. The Lancet Oncology, Early Online Publication, 4 June 2011. doi:10.1016/S1470-2045(11)70102-4.
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C. Kohne, et al. Efficacy of chemotherapy plus cetuximab according to metastatic site in KRAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of CRYSTAL and OPUS studies. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 3576).
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