L'inibitore di BTK ibrutinib ha portato a una rapida riduzione dei livelli sierici di immunoglobuline M (IgM) e migliorato i valori di ematocrito nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström (WM ) refrattaria alle terapie e in recidiva, con risposte al farmaco durature. Lo evidenzia uno studio multicentrico presentato in occasione del congresso annuale dell’American Society of Hematology, a New Orleans.

Presentando i dati, Steven Treon, direttore del Bing Center for Waldenström’s Research e oncologo medico del Dana-Farber Cancer Institute e del Brigham and Women’s Hospital di Boston, ha detto che i pazienti portatori di una mutazione WHIM-like del gene CXCR4, mutazione presente in circa il 30% dei casi, hanno mostrato una minore probabilità di risposta al farmaco.

Il sequenziamento del genoma dei pazienti affetti dalla malattia ha rivelato una prevalenza elevata della mutazione somatica MYD88 e la PCR allele-specifica ha rilevato la presenza di una mutazione MYD88 L265P in pazienti con gammopatia monoclonale IgM, il che suggerisce che questa mutazione è un evento precoce nella patogenesi della WM, ha spiegato l’autore

Successivamente, si è scoperto che ibrutinib è in grado di annullare il legame di MYD88 a BTK nelle cellule esprimenti la mutazione L256P e studi preclinici hanno anche dimostrato la capacità di ibrutinib di uccidere selettivamente le cellule tumorali di linee cellulari con la mutazione L265P risparmiando quelle wild-type .

Per il loro studio, Treon e gli altri ricercatori hanno coinvolto 63 pazienti con WM refrattaria o recidivata e li hanno trattati con ibrutinib 420 mg/die per os per un massimo di 2 anni, fino alla progressione di malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. Prima dell'arruolamento, i pazienti avevano già fatto una mediana di due terapie. Al basale, l’emoglobina media era pari a 10,5 mg/l e il livello medio di IgM nel siero era pari a 3610. Nel 70% dei casi c’era un coinvolgimento del midollo osseo e il 60,3% dei pazienti aveva un’adenopatia. Inoltre, la ragione più comune che aveva portato a iniziare il trattamento era nella stragrande maggioranza dei casi l’anemia (87,3% dei pazienti).

"I livelli sierici di IgM sono calati rapidamente" ha detto Treon. Con una mediana di 9 cicli (range 1-18) si è ottenuto un calo consistente delle IgM, scese a 1260 mg/dl nel migliore dei casi.

"Altrettanto impressionante è stata la rapidità di recupero dell’emoglobina in questi pazienti" ha aggiunto l’autore. La risposta migliore è stata il raggiungimento di un livello di emoglobina pari a 13,4 mg/dl e il coinvolgimento del midollo osseo al ciclo 6 è sceso al 36,75%.

"In alcuni pazienti c’è stata una riduzione del tumore scarsa o nulla. Nonostante ciò, questi sogetti hanno mostrato comunque aumenti impressionanti dell’emoglobina, nonché riduzioni delle IgM, quindi è importante tenere conto che forse potrebbero essere coinvolti anche meccanismi alternativi nell’azione del farmaco, al di là dell’uccisione delle cellule tumorali” ha detto ancora Treon.

Inoltre, nei pazienti per cui erano disponibili le Tac al basale e al ciclo 6, si è visto un miglioramento dell’adenopatia nel 67,7% dei casi.

Dopo un follow-up mediano di 9 cicli, la miglior percentuale di risposta è stata dell’83%, con una percentuale di risposta maggiore del 64,0%.

Il trattamento con ibrutinib è stato  molto ben tollerato, ha riferito Treon. Le tossicità più comuni di grado ≥ 2 correlate al trattamento sono state la trombocitopenia (in 10 pazienti) e la neutropenia (in 12), verificatesi prevalentemente in pazienti pesantemente pretrattati. La maggior parte dei sanguinamenti, invece, si sono verificati in pazienti che assumevano in concomitanza integratori a base di olio di pesce.

Dopo una mediana di 9 cicli, l’87,3% dei pazienti ha continuato il trattamento, mentre otto lo hanno interrotto, di cui quattro per assenza di risposta o per una progressione della malattia.

Treon e i suoi collaboratori hanno anche valutato l'impatto delle mutazioni MYD88 L265P e WHIM-like CXCR4 sulla risposta a ibrutinib. Nel campione studiato, 48 pazienti su 53 e 10 su 40 avevano rispettivamente le mutazioni MYD88 L265P e WHIM-like CXCR4. La probabilità di ottenere una riposta importante al farmaco è risultata influenzata dalle mutazioni di CXCR4 ma non dalla mutazione MYD88 L265P.

Infatti, la percentuale di risposta maggiore è stata dell'80% nei pazienti con CXCR4 wild-type contro 30% in quelli con mutazioni di CXCR4 WHIM-like.

"Sia le riduzioni delle IgM sia gli aumenti dell’emoglobina sono stati molto più sostenuti nei pazienti con CXCR4 wild-type” ha detto Treon

Treon SP, et al.  A prospective multicenter study of the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib in patients with relapsed or refractory Waldenström’s macroglobulinemia. 55th ASH Annual Meeting; abstract 251.