Macroglobulinemia di Waldenstr÷m, rischio di morte o progressione - 80% con ibrutinib aggiunto a rituximab. #ASCO2018

Oncologia-Ematologia

L'aggiunta dell'inibitore di BTK ibrutinib all'anticorpo monoclonale anti CD-20 rituximab ha ridotto il rischio di progressione della malattia o decesso dell'80% rispetto al solo rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldenstr÷m sia na´ve al trattamento sia giÓ trattati nello studio di fase III iNNOVATE (PCYC-1127). I risultati ad interim del trial sono stati presentati in una sessione orale al convegno annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

L'immagine ritrae Jan Gösta Waldenström (Stoccolma, 17 aprile 1906 – Malmö, 1 dicembre 1996), un medico svedese che per primo descrisse la patologia che porta il suo nome, la macroglobulinemia di Waldenström.

L'aggiunta dell’inibitore di BTK ibrutinib all’anticorpo monoclonale anti CD-20 rituximab ha ridotto il rischio di progressione della malattia o decesso dell'80% rispetto al solo rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström sia naïve al trattamento sia già trattati nello studio di fase III iNNOVATE (PCYC-1127). I risultati ad interim del trial sono stati presentati in una sessione orale al convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Dopo un follow-up mediano di 26,5 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana non è stata raggiunta nei pazienti trattati con la combinazione di ibrutinib e rituximab ed è risultata di 20,3 mesi con il solo rituximab (HR 0,20; IC al 95% 0,11-0,38; P <0,0001). Inoltre, la PFS a 30 mesi è risultata rispettivamente dell'82% contro 28%.

"Sono stati osservati miglioramenti significativi nella PFS per tutti i pazienti con macroglobulinemia di Waldenström, indipendentemente dai fattori prognostici o genotipici, il che rende la combinazione di ibrutinib/rituximab un nuovo standard di cura per i pazienti affetti da questa malattia" ha detto il primo autore dello studio, Meletios A. Dimopoulos, dell’Università nazionale capodistriana di Atene.
Inoltre, ha riferito il professore, “abbiamo ottenuto una percentuale di risposte complete e parziali significativamente maggiore con ibrutinib più rituximab che non con il solo rituximab”: 72% contro 32% (P < 0,0001).

Dimopoulos ha anche riferito che “non si sono trovate differenze di rilievo di PFS tra i pazienti trattati con la combinazione che hanno raggiunto una risposta parziale e quelli in cui si è ottenuta una risposta completa”.

“Ibrutinib in combinazione con rituximab ha dimostrato di essere molto più efficace rispetto rituximab in monoterapia sia in termini di risposta sia in termini di PFS. I risultati a 30 mesi dall’inizio dei trattamenti sono incontrovertibili ... La combinazione, inoltre, amplia il tempo di risposta alle terapie per i pazienti che presentano la forma più grave di malattia, quella con alterazione molecolare CXCR4” sottolinea in una nota la seconda firmataria dello studio, Alessandra Tedeschi, dell’ASST Grande ospedale metropolitano Niguarda di Milano, uno dei centri che ha contribuito al trial con il maggior numero di pazienti e segue attualmente 200 persone affette da questa malattia rara.

Lo studio iNNOVATE
“Negli ultimi anni il panorama terapeutico della Macroglobulinemia di Waldenstrom si è radicalmente modificato grazie all'individuazione di un’alterazione genetica che è presente nella quasi totalità dei pazienti affetti da questa patologia, la mutazione MYD-88. Come conseguenza di questa mutazione le cellule tumorali hanno un vantaggio proliferativo che può essere bloccato da ibrutinib” spiega l’ematologa italiana.

Ibrutinib è un inibitore orale di BTK il cui impiego in monoterapia è risultato associato a percentuali di risposta elevate e risposte durature in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström, una forma rara e incurabile di linfoma non-Hodgkin. Rituximab è un anticorpo anti-CD0 dimostratosi attivo in pazienti affetti dalla malattia sia naïve al trattamento sia recidivati/refrattari.

Dimopoulos e i colleghi hanno quindi deciso di associare i due agenti e testare efficacia e sicurezza di questa combinazione nello studio iNNOVATE, un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, al quale hanno preso parte 150 pazienti con macroglobulinemia di Waldenström confermata e sintomatica, naïve al trattamento oppure recidivati/refrattari, ma non refrattari a rituximab, arruolati in 45 centri di 9 paesi tra il luglio 2014 e il gennaio 2016.

L'età mediana dei partecipanti era di 69 anni e il 33% aveva non meno di 75 anni. Il 45% dei pazienti non era mai stato trattato in precedenza, il 38% era considerato ad alto rischio secondo l’International Prognostic Scoring System per la macroglobulinemia di Waldenström e il 79% dei pazienti aveva una malattia extramidollare al basale. Tra 136 pazienti per i quali erano disponibili i dati sulle mutazioni al basale, l'85% era portatore della mutazione MYD88L265P e il 36% della mutazione CXCR4WHIM.

I pazienti ricaduti erano già stati trattati con una mediana di due terapie precedenti (range: 1-6) e l'85% era già stato trattato con rituximab. I pazienti già trattati precedentemente con l’anti-CD20 dovevano aver raggiunto almeno una risposta minima dopo il loro ultimo trattamento con l’anticorpo.
I partecipanti sono stati trattati con rituximab 375 mg/m2 per via endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane consecutive e poi con un altro ciclo di rituximab di 4 settimane dopo un intervallo di 3 mesi. Ibrutinib (420 mg) o il placebo sono stati assunti una volta al giorno in modo continuativo.

L'endpoint primario era la PFS, mentre gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di risposta complessiva (ORR), il miglioramento ematologico misurato in base ai valori di emoglobina, il tempo trascorso fino al successivo trattamento, la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

Beneficio di PFS in tutti i sottogruppi
Il beneficio di PFS ottenuto con la combinazione dei due farmaci è stato osservato in tutti i sottogruppi chiave, tra cui i pazienti non trattati (HR 0,34; IC al 95% 0,12-0,95), quelli recidivati (HR 0,17; IC al 95% 0,08-0,36), i pazienti con la mutazione MYD88L265P e il gene CXCR4 wild-type (HR 0,17; IC al 95% 0,06-0,49), i pazienti con le mutazioni MYD88L265P e CXCR4WHIM (HR 0,24; IC al 95% 0,09-0,66) e i pazienti con il gene MYD88 e il gene CXCR4 entrambi wild-type (HR 0,21; IC al 95% 0,04-1,08).

La PFS a 24 mesi nei pazienti naïve al trattamento è risultata dell'84% nel braccio sperimentale contro 59% nel braccio di controllo. Nei pazienti recidivati, la PFS a 30 mesi è risultata rispettivamente dell'80% contro 22%.

Nella popolazione complessiva, l'ORR è risultata del 92% con la combinazione contenente ibrutinib contro 47% con il solo rituximab (P <0,0001).
Nel braccio trattato con la combinazione, tre quarti dei pazienti erano ancora in trattamento al momento del cutoff dei dati.
Aumenti sostenuti dei livelli di emoglobina si sono osservati nel 73% dei pazienti assegnati a ibrutinib più rituximab contro il 41% di quelli trattati solo con l’anticorpo (P <0,0001). Il tempo mediano di ricorso a un trattamento successivo non è stato raggiunto nel braccio trattato con ibrutinib ed è risultato di 18 mesi nel braccio di controllo (HR 0,096; P < 0,0001).
L’OS a 30 mesi è risultata rispettivamente del 94% contro 92%.

Dimopoulos ha poi riferito che 30 pazienti nel braccio di controllo sono passati al trattamento con ibrutinib in monoterapia.
Nel braccio sperimentale, i partecipanti sono stati trattati con ibrutinib per una mediana di 25,8 mesi (range: 1,0-37,2). La ragione principale di interruzione è stata la progressione della malattia (in sette casi), seguita dagli eventi avversi (in quattro casi).

Profilo di sicurezza gestibile, senza tossicità inattese
"Il profilo di sicurezza è risultato gestibile, simile ai profili di sicurezza già noti per ognuno dei due agente singoli, senza che siano comparse tossicità inattese" ha detto Dimopoulos. Inoltre, ha aggiunto il professore, "si è osservata una riduzione delle reazioni correlate all'infusione e dei flare di IgM nel gruppo trattato con ibrutinib più rituximab”.

Eventi avversi di grado ≥ 3 si sono verificati nel 60% dei pazienti del braccio assegnato alla combinazione e nel 61% di quelli del braccio di controllo.
Gli eventi avversi di grado ≥3 risultati più comuni con la combinazione contenente ibrutinib che non con il solo rituximab sono stati la fibrillazione atriale (12% contro 1%) e l’ipertensione (13% contro 4%). Dimopoulos ha specificato che il 55% degli episodi di fibrillazione atriale nel braccio trattato con l’inibitore di BTK si è verificato in pazienti di età non inferiore a 75 anni.

Gli eventi avversi di grado ≥3 risultati più frequenti con il solo rituximab sono stati appunto i flare di IgM (3% contro 0%) e le reazioni correlate all'infusione (16% contro 1%). I flare di IgM di qualsiasi grado hanno avuto un’incidenza del 47% nel braccio di controllo contro l'8% nel braccio trattato con la combinazione.

Eventi avversi gravi si sono manifestati nel 43% dei pazienti trattati con ibrutinib più rituximab e nel 33% dei controlli.
Il 4% dei pazienti di ciascun gruppo ha avuto un’emorragia maggiore, risultata associata alla terapia anticoagulante o antiaggregante in atto. Il 43% dei pazienti del braccio trattato con la combinazione e il 36% di quelli del braccio trattato con il solo rituximab assumeva, infatti, anticoagulanti/antiaggreganti.

Infine, nel braccio trattato con il solo anticorpo si sono registrati tre decessi correlabili a eventi avversi manifestatisi durante il trattamento attivo (emorragia intracranica, disturbo del sistema nervoso e un evento avverso non specificato), mentre non ci sono stati decessi nel braccio trattato con la combinazione.

M.A. Dimopoulos, et al. Randomized phase 3 trial of ibrutinib/rituximab vs placebo/rituximab in Waldenström's macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8003)
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M.A. Dimopoulos MA, et al. Phase 3 trial of ibrutinib plus rituximab in Waldenström’s macroglobulinemia [published online June 1, 2018). N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1802917
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M.A. Dimopoulos, et al. Randomized phase 3 trial of ibrutinib/rituximab vs placebo/rituximab in Waldenström's macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8003).
https://meetinglibrary.asco.org/record/161503/abstract

M.A. Dimopoulos MA, et al. Phase 3 trial of ibrutinib plus rituximab in Waldenström’s macroglobulinemia [published online June 1, 2018). N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1802917.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1802917?query=featured_home