Malattia ossea associata a mieloma multiplo, risultati positivi con denosumab

I risultati di uno studio presentato nel corso dell'ultimo congresso dell'Associazione Europea di Ematologia (EHA), svoltosi a Madrid, hanno documentato la non inferioritą di denosumab, un inibitore di RANKL, verso zoledronato, un bisfosfonato (BSF), nel ritardare il tempo al primo evento di malattia ossea scheletrica.

I risultati di uno studio presentato nel corso dell’ultimo congresso dell’Associazione Europea di Ematologia (EHA), svoltosi a Madrid, hanno documentato la non inferiorità di denosumab, un inibitore di RANKL, verso zoledronato, un bisfosfonato (BSF), nel ritardare il tempo al primo evento di malattia ossea scheletrica.

Inoltre, lo studio ha mostrato un vantaggio derivante dal trattamento con denosumab nel ridurre in modo significativo il rischio di eventi avversi renali, suffragando, in questo modo, il razionale d’impiego di questo farmaco in alternativa ai BSF in questa categoria di pazienti.

Qual è stato il razionale dello studio?
La malattia ossea osteolitica associata a mieloma multiplo è una complicanza di frequente riscontro in questi pazienti oncologici, con una percentuale di pazienti con lesioni ben identificabili che si attesta intorno all’80%.

Anche la malattia renale è una complicanza molto frequente, che colpisce quasi il 60% dei pazienti affetti da mieloma multiplo.
In letteratura sono state fatte ipotesi su un possibile utilizzo del denosumab, un anticorpo monoclonale umano avente come bersaglio e sito di attacco RANKL, nel trattamento della malattia ossea associata a mieloma multiplo, in forza anche d osservazioni secondo le quali alcuni fattori di attivazione degli osteoclasti, come RANKL, sono implicato nell’innalzamento del rischio di malattia ossea scheletrica associata a mieloma multiplo.

A differenza dei BSF, come l’acido zoledronico – che rappresenta l’opzione di trattamento più comune per la condizione sopra indicata, denosumab può essere somministrato sottocute. Inoltre, l’acido zoledronico necessita di aggiustamenti della posologia in relazione alla clearance di creatinina dei pazienti e non può essere utilizzato in quelli con valori di questo parametro < 30 mL/min, mentre la posologia di denosumab non ha bisogno di aggiustamenti della posologia atti a prevenire possibili complicanze renali.

Obiettivo di questo studio, pertanto, è stato quello di valutare efficacia e sicurezza di denosumab rispetto a zoledronato in pazienti con mieloma di nuova diagnosi.

Qual è stato il disegno dello studio?
Nel mettere a confronto i due trattamenti, i ricercatori hanno randomizzato, secondo uno schema 1:1, 1.718 pazienti adulti con nuova diagnosi di mieloma multiplo al trattamento mensile con denosumab 120 mg sottocute o con acido zoledronico endovena, in aggiunta alla terapia prevista per il trattamento del mieloma.

I pazienti con insufficienza renale erano esclusi dallo studio se presentavano livelli basali di clearance di creatinina < 30 mL/min.
La maggior parte delle caratteristiche iniziali dei pazienti appartenenti ai 2 gruppi di trattamento erano sovrapponibili: il 66% dei pazienti randomizzati a trattamento con denosumab e il 67,2% di quelli allocati a trattamento con zoledronato presentavano, all’anamnesi, una storia di evento scheletrico mentre il 26,7% dei pazienti aveva livelli di clearance di creatinina <60 mL/min.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla dimostrazione della non-inferiorità del denosumab rispetto ad acido zoledronico con riferimento al tempo al primo evento scheletrico durante lo svolgimento del trial. Tra gli endpoint secondari di efficacia, invece, vi erano la superiorità di denosumab nel procrastinare il tempo al primo evento scheletrico e nel dilatare il tempo tra il primo evento scheletrico e quello successivo durante lo svolgimento del trial, nonché la stima del dato di sopravvivenza complessivo.

Lo studio, infine, prevedeva la valutazione, come endpoint esplorativo, della sopravvivenza libera da progressione di malattia.

Quali sono stati i risultati di efficacia?
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, documentando la non-inferiorità del denosumab rispetto ad acido zoledronico con riferimento al tempo al primo evento scheletrico durante il periodo di svolgimento del trial. Nello specifico, il 43,8% di pazienti del gruppo denosumab e il 44,6% di quelli del gruppo zoledronato sono andati incontro ad un evento scheletrico durante lo svolgimento della sperimentazione clinica (follow-up mediano di 17,4 mesi).

Non sono state rilevate differenze significative tra i 2 gruppi in termini di mediana del tempo al primo evento scheletrico (22,38 mesi per il gruppo denosumab vs. 23,98 mesi per il gruppo zoledronato).
Molti degli eventi di malattia ossea associata a mieloma (60%) si sono manifestati precocemente, a 3 mesi dall’inizio del trattamento assegnato dalla randomizzazione,  a suggerire l’ipotesi che ciò dipenda dalla necessità dei farmaci testati di avere più tempo per esplicare il loro effetto.

Passando agli endpoint secondari, lo studio non ha potuto documentare la superiorità del trattamento con l’inibitore di RANKL rispetto al BSF nel procrastinare il tempo al primo evento scheletrico.
Per le ragioni sopra indicate, tuttavia, è stata condotta un’analisi post-hoc al riguardo a 15 mesi che, al contrario, ha mostrato la superiorità del denosumab rispetto al zoledronato in riferimento all’endpoint sopra menzionato (HR=0,66; p=0,39).

Lo studio ha documentato, tra gli eventi scheletrici, la presenza di frattura in 31 pazienti trattati con denosumab e in 43 pazienti trattati con acido zoledronico; su 9 pazienti del primo gruppo e su 13 del secondo si è dovuti ricorrere a chirurgia ossea.

Quanto alla sopravvivenza, non sono state documentate differenze significative tra i 2 gruppi, con un numero di decessi più ridotto nel gruppo trattato con denosumab (n=121; 14%) rispetto al gruppo zoledronato (n=129; 15%).

Infine, con riferimento all’endpoint esplorativo della mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia, è stata rilevata una differenza superiore a 10 mesi tra i pazienti trattati con l’inibitore di RANKL (46,09 mesi) e il BSF (35,98 mesi) (HR=0,82; p=0,036).

Quali sono stati i dati di safety?
Gli eventi avversi associati a trattamento (TEAE) si sono manifestati in maniera pressochè sovrapponibile tra i 2 gruppi in studio. Diarrea e nausea sono stati quelli più comuni, interessando entrambi una proporzione di pazienti superiore al 25%.

Quanto all’incidenza di AE seri, le percentuali sono state in linea con quanto osservato in precedenza per ciascuno dei due farmaci in studio con riferimento all’ipocalcemia (16,9% nel gruppo trattato con denosumab e 12,4% nel gruppo trattato con zoledronato) e all’osteonecrosi della mandibola (4,1% e 2,8%, rispettivamente).

Di rilievo è stata l’osservazione secondo la quale, un numero significativamente ridotto di pazienti trattati con denosumab ha manifestato AE potenzialmente legati a tossicità renale (10% vs. 17,1%; p<0,001). Gli eventi si sono manifestati, in modo particolare, nei pazienti con clearance di creatinina uguale o inferiore a 60 mL/min (12,9% vs. 26,4%, rispettivamente).

Gli AE che hanno portato alla interruzione della terapia sono stati documentati nel 12,9% dei pazienti in trattamento con denosumab e nell’11,5% di quelli in trattamento con zoledronato.

Riassumendo

I pazienti con mieloma multiplo sono generalmente trattati con BSF per proteggere le ossa dalle lesioni litiche. Lo studio presentato al congresso sembra indicare in denosumab una possibile alternativa terapeutica in questo contesto.

I risultati dell’analisi post-hoc presentata insieme ai risultati principali suggeriscono un beneficio significativo del denosumab nel procrastinare il tempo al primo evento di malattia scheletrica, e altrettanto promettenti sono risultati che documentano un possibile prolungamento della sopravvienza libera da progressione di malattia a seguito del trattamento.
Sono necessari, ora, nuovi studi in grado di confermare quanto osservato perché il razionale di un’alternativa terapeutica ai BSF nel trattamento di questa condizione possa diventare un’opportunità concreta.

Nicola Casella
Bibliografia
Terpos E et al. Comparison of denosumab (DMB) with zoledronic acid (ZA) for the treatment of bone disease in patients (PTS) with newly diagnosed multiple myeloma; an international, randomized, double blind trial; EHA 2017; Abstract  S782