Un team di ricercatori dell’Hopp Children's Cancer Center di Heidelberg ha sviluppato un algoritmo per identificare i possibili target molecolari di terapie mirate nei tumori pediatrici recidivanti con una prognosi sfavorevole. In uno studio recente, l’adozione di quest’approccio ha permesso di prolungare di 3 mesi il tempo alla progressione di malattia in un piccolo gruppo di pazienti pediatrici con alterazioni genetiche definite dall’algoritmo come ad “elevata priorità”, e quindi con tumori potenzialmente trattabili con farmaci mirati. I risultati dello studio, l’analisi dei dati di un registro chiamato INFORM (INdividualized Therapy FOr Relapsed Maligned Maligned in Childhood), sono stati presentati al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), quest’anno svoltosi in modalità interamente virtuale per via dell’emergenza coronavirus.

Sebbene l’attuale trattamento dei tumori infantili porti a tassi di guarigione complessivamente elevati, i tumori ad alto rischio che recidivano hanno una prognosi sfavorevole.

Nella maggior parte dei casi, l'oncologia di precisione non viene applicata nella cura dei tumori pediatrici, a differenza di quanto avviene per i tumori dell’età adulta, i cui outcome negli ultimi anni sono migliorati notevolmente grazie a questo approccio.

«Se il tumore è recidivato, nei pazienti pediatrici la prognosi è sfavorevole e attualmente ci sono pochi trattamenti innovativi efficaci per questi casi» ha sottolineato l'autore principale dello studio, Cornelis van Tilburg, oncologo pediatrico presso l’Hopp Children's Cancer Center di Heidelberg. «In confronto con quanto avviene per gli adulti, per i quali ci sono molti nuovi studi, nuovi biomarcatori e nuovi farmaci, l'oncologia pediatrica è davvero in ritardo quando si parla di medicina di precisione e di sviluppo di nuovi trattamenti».

Il registro INFORM
Il registro INFORM è stato sviluppato da un consorzio di oncologi pediatrici e ricercatori nell’ambito della genomica, per sviluppare approcci basati sulla medicina di precisione e per valutare la loro efficacia nei tumori pediatrici ad alto rischio di recidiva. Il registro prevede la raccolta di dati clinici e molecolari ottenuti da materiale tumorale fresco e congelato di pazienti pediatrici con malattia efrattaria/recidivante/progressiva.

L’analisi presentata all’ASCO ha riguardato 525 pazienti con un'età mediana di 12 anni, provenienti da 72 centri di 8 Paesi. Il materiale tumorale è stato sottoposto a diverse analisi di biologia molecolare, tra cui WES (whole exome sequencing), lcWGS (low coverage whole genome sequencing), RNA-Seq (sequenziamento del trascrittoma), metilazione del DNA e microarray per l'analisi dei profili di espressione genica.

Un comitato interdisciplinare di esperti ha esaminato settimanalmente le alterazioni molecolari identificate, suddividendole in base al livello di priorità, da “molto alto” a “molto basso” (sette livelli), utilizzando uno specifico algoritmo (descritto da Worst et al. nel 2016).

Le alterazioni a priorità “molto alta” erano quelle che potevano essere trattate con un farmaco mirato già approvato o in fase di sperimentazione. I livelli di priorità si basavano su caratteristiche quali la possibilità di utilizzare un farmaco target, il tipo di alterazione/espressione genica e evidenza/rilevanza dello specifico target/pathway. Utilizzando l'algoritmo, i ricercatori hanno identificato sottogruppi di pazienti con tumori con caratteristiche genomiche o molecolari che andavano dalla massima priorità per l'associazione con un farmaco mirato, all'assenza di un target perseguibile.

Gli oncologi che avevano in carico i pazienti avevano accesso alle informazioni sui target molecolari e le potevano utilizzare per prendere decisioni cliniche in merito. Il registro INFORM ha fornito anche importanti informazioni in ambito diagnostico permettendo di identificare la presenza di sindromi che predispongono al cancro e ha permesso di migliorare la diagnosi dei tumori cerebrali.

Principali risultati Quando i pazienti sono stati stratificati in base al livello di priorità delle loro alterazioni genetiche o dei cambiamenti dell’espressione genica in pathway importanti per lo sviluppo del cancro o per la sopravvivenza, l'8% rientrava nel gruppo a priorità “molto elevata”, il 14,8% in quello a priorità “elevata”, il 20,3% in quello a priorità “intermedia”, il 14,4% in quello a priorità “borderline”, il 2,5% in quello a priorità “bassa”, l’1% in quello a priorità “molto bassa” e il 15,4% non presentava alcun target perseguibile.

In totale, 149 pazienti hanno ricevuto un trattamento mirato sulla base dei target identificati utilizzando l’algoritmo, a discrezione del loro oncologo pediatrico.
Di questi, 20 avevano un target con un livello di priorità “molto elevato”, principalmente mutazioni dei geni ALK, BRAF e NRAS e fusioni dei geni MET e NTRK. I pazienti di questo gruppo hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione mediana di 204,5 giorni, rispetto ai 114 giorni di tutti gli altri pazienti, mentre non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella sopravvivenza globale.

I risultati di questo studio mostrano che è possibile identificare target per farmaci mirati anche nei tumori pediatrici recidivanti e che la presenza di questi target può guidare il processo clinico decisionale sugli approcci terapeutici da adottare.

I prossimi passi
I ricercatori intendono ora continuare ad analizzare i dati del registro utilizzando l'algoritmo. Sono in corso, per esempio, ulteriori analisi molecolari e funzionali, tra cui screening ex vivo di farmaci su materiale tumorale fresco.

Inoltre, sulla base dei risultati ottenuti dall’analisi del registro INFORM è stata avviata una serie di studi di fase 1/2.

(chiamati INFORM2) basati sui biomarcatori. C.M. van Tilburg, et al. The pediatric precision oncology study INFORM: Clinical outcome and benefit for molecular subgroups. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr LBA10503).
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