Melanoma, aggiunta di agenti epigenetici possibile nuova arma contro il melanoma temozolomide

Oncologia-Ematologia
Si sa che le alterazioni epigenetiche hanno un ruolo nella trasformazione delle cellule normali in cellule di melanoma e che sono importanti anche nello sviluppo della resistenza al trattamento. L’aggiunta di agenti epigenetici ad altri farmaci, come gli inibitori di PD-L1 e gli inibitori della proteina CTLA-4, ma non solo, sembra dunque essere una strada promettente per migliorare l’efficacia dei trattamenti anti-melanoma e diversi ricercatori stanno lavorando in questa direzione.

Per esempio, utilizzando trattamenti che colpiscono le vie epigenetiche, tra cui l'inibitore della DNA metiltransferasi decitabina e l'inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC) panobinostat, alcuni autori hanno provato a migliorare la sensibilità delle cellule del melanoma all’agente alchilante temozolomide.

In un recente studio preliminare pubblicato su Cancer Chemotherapy and Pharmacology, i ricercatori hanno iniziato a valutare sicurezza e tollerabilità di una strategia basata su una terapia sequenziale epigenetica (panobinostat più decitabina) associata alla chemioterapia con temozolomide in pazienti con un melanoma metastatico resistente [1].

Il trial ha coinvolto 11 pazienti, tutti di almeno 18 anni di età e con un melanoma in stadio III o IV recidivato o non resecabile. Nella prima settimana di terapia, i pazienti sono stati sottoposti a iniezioni sottocutanee di decitabina 0,1 o 0,2 mg/kg tre volte alla settimana; durante la seconda a tre iniezioni settimanali di decitabina in combinazione con panobinostat orale 10, 20 o 30 mg (somministrato ogni 4 giorni) e temozolomide 150 mg/m2/die. Il trattamento è stato somministrato le prime 2 settimane di un ciclo di 6 settimane e i pazienti sono stati trattati per un massimo di sei cicli o di 36 settimane di terapia.

L’'età media dei partecipanti era di 56 anni e circa il 65% era di sesso maschile.

In 9 pazienti gli autori non hanno potuto valutare l'efficacia a causa della progressione della malattia prima del completamento dei due cicli di trattamento. Degli otto pazienti rimanenti che sono stati considerati valutabili, due non hanno risposto alla terapia, cinque hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia e uno ha mostrato una risposta completa, mantenuta per 8 mesi, dopodiché il paziente ha avuto una prima recidiva.

Nel trial non è stata identificata nessuna tossicità dose-limitante nè una dose massima tollerabile dei farmaci utilizzati. Tuttavia, ci sono stati alcuni eventi avversi che i ricercatori hanno considerato correlati al trattamento, tra cui linfopenia, anemia, neutropenia e affaticamento di grado 3, e leucopenia, neutropenia, nausea e linfopenia di grado 2.

Anche se il trattamento ha diversi effetti collaterali, i cinque casi di stabilizzazione della malattia e quello in cui si è avuta una risposta completa sono un primo risultato che può portare a un ulteriore sviluppo di terapie mirate a modificare la trasduzione del segnale epigenetica nel melanoma.

Sebbene finora non ci siano terapie epigenetiche approvate per il melanoma, farmaci attivi su bersagli epigenetici hanno recentemente ottenuto l’ok per il trattamento di alcuni tipi di tumori, tra cui il mieloma multiplo e il linfoma cutaneo a cellule T. Tra questi, l’inibitore dell’HDAC panobinostat è stato considerato un valido candidato per il trattamento del melanoma causa della citotossicità diretta dimostrata contro le cellule di melanoma in vitro e delle sue proprietà di stimolazione dell’attività del sistema immunitario contro le cellule tumorali.

A dimostrazione di ciò, nel 2013 è stato pubblicato sulla rivista Melanoma Research uno studio preclinico che ha evidenziato l'efficacia di panobinostat in un modello animale di melanoma [2]. Il trattamento con l’inibitore ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza in un gruppo di topi in cui erano state impiantate cellule di melanoma, ma solo in quelli non trattati anche con farmaci immunosoppressivi.

Il fatto che non si sia ottenuto un vantaggio di sopravvivenza nei topi trattati con panobinostat, ma immunocompromessi, è un’ulteriore prova degli effetti immunomodulatori di panobinostat come meccanismo antitumorale.

La ricerca ha confermato che gli inibitori di PD-L1 e gli inibitori della proteina CTLA-4 aumentano l'attività antitumorale innata dei linfociti infiltranti il tumore. Ora evidenze emergenti indicano che panobinostat potrebbe essere attivo allo stesso modo nel migliorare l'attività dei linfociti infiltranti il tumore contro le cellule del melanoma.

Viste le evidenze precliniche dell'effetto immunomodulante di panobinostat e del suo effetto potenzialmente sinergico con quello delle immunoterapie, non è sorprendente che sia stato avviato un trial di fase I per testare la combinazione di panobinostat e ipilimumab in pazienti con melanoma [3].

Lo studio, coordinato da ricercatori dell’H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute di Tampa, in Florida, sta già arruolando pazienti adulti con melanoma metastatico in stadio III e IV , già trattati con un massimo di tre terapie precedenti, con un ECOG performance status di 0 o 1 e con valori di laboratorio all'interno di determinati parametri.

[1] C. Xia, et al. Treatment of resistant metastatic melanoma using sequential epigenetic therapy (decitabine and panobinostat) combined with chemotherapy (temozolomide). Cancer Chemother Pharmacol. 2014;74(4):691-7.
[2] D.M. Woods, et al. The antimelanoma activity of the histone deacetylase inhibitor panobinostat (LBH589) is mediated by direct tumor cytotoxicity and increased tumor immunogenicity. Melanoma Res. doi:10.1097/CMR.0b013e328364c0ed.
[3] National Institutes of Health. Phase I of Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitor Panobinostat With Ipilimumab With Unresectable III/IV Melanoma. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032810