Bristol-Myers Squibb annuncia oggi i risultati dello Studio 004, studio di fase 1 'dose-ranging' (n = 86) che ha valutato la sicurezza e l'attività anti-tumorale del suo bloccante del recettore PD-1, nivolumab, combinato con ipilimumab sia in somministrazione contemporanea (associazione) (n = 53) che in sequenza (n = 33) in pazienti con melanoma avanzato.

Nei pazienti che hanno ricevuto la dose utilizzata nello studio di Fase 3 (1 mg/kg di nivolumab + 3 mg/kg di ipilimumab) con regime di associazione, il 53% (n = 9 di 17) ha avuto conferma di risposta obiettiva (OR) secondo i criteri WHO modificati (mWHO).  

In tutti i 9 pazienti 'responders’, i tumori si sono ridotti di almeno l'80% entro la prima valutazione clinica programmata del trattamento (12 settimane), che ha incluso 3 risposte complete (CR). Nei pazienti, valutabili per la risposta, nelle coorti a regime di associazione, il 40% (n = 21 di 52) ha manifestato OR. Sedici pazienti (31%) hanno mostrato riduzione del tumore di almeno l'80% entro la prima valutazione clinica dello studio, che ha incluso 5 CR. Le risposte erano ancora osservate in 19 dei 21 ‘responders’, con una durata di più di 6,1 a più di 72,1 settimane al momento dell'analisi dei dati. L'attività clinica è stata osservata in entrambe le coorti al regime di associazione e in sequenza. La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta dopo circa 13 mesi di follow-up nelle coorti combinate di associazione.

La stima del tasso di sopravvivenza a un anno in tutte le coorti di associazione è risultata pari all'82% (IC 95%: 69,0 - 94,4). 
Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento si sono manifestati nel 53% dei pazienti in regime di associazione e nel 18% di quelli in regime sequenziale. Non è stata registrata alcuna morte correlata al trattamento. 
I dati su nivolumab in combinazione con ipilimumab sono stati pubblicati oggi sul New England Journal of Medicine (NEJM) e i dati sulla stima di sopravvivenza sono stati presentati al 49esimo Congresso Annuale dell'American Society of Clinical Oncology (Abstract # 9012).

"Questo è il primo studio clinico che ha valutato la sicurezza e l'efficacia della combinazione di due inibitori di 'checkpoints' del sistema immunitario, molecole che agiscono su vie che le cellule tumorali usano per evadere il riconoscimento e la distruzione da parte del sistema immunitario", afferma il Dott. Jedd D. Wolchock, Ludwig Center for Cancer Immunotherapy al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, che ha presentato i risultati ed è primo autore sullo studio pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine. "Le risposte osservate con la somministrazione contemporanea di nivolumab e ipilimumab in questo studio di Fase 1 in pazienti con melanoma avanzato sono molto incoraggianti e supportano l'ulteriore ricerca in studi randomizzati volti a valutare il concetto di combinazione di agenti che colpiscono vie diverse, ma complementari, di 'checkpoints' del sistema immunitario".

Bristol-Myers Squibb sta sviluppando una potente pipeline di molecole che modulano direttamente il sistema immunitario in un ampio range di tumori. Ciò include il programma di sviluppo di nivolumab, che ora comprende sette studi registrativi su tre tipi di tumore: il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il carcinoma renale avanzato e il melanoma avanzato, e include uno studio sulla combinazione con ipilimumab. Anche il programma di sviluppo di Fase 3 di ipilimumab è in corso e include studi di Fase 3 nel melanoma in adiuvante, NSCLC e carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione. 

Risultati dello Studio 004
Attività clinica è stata osservata sia con regimi di associazione (somministrazione contemporanea) che in sequenza. Nella coorte con regime di associazione, è stata confermata una OR secondo i criteri mWHO in 9 dei 17 (53%) pazienti trattati con 1 mg/kg di nivolumab + 3 mg/kg di ipilimumab, dosaggio utilizzato nello studio di Fase 3. Tutti i 9 'responders' hanno ottenuto una riduzione del tumore uguale o superiore a 80% entro la prima valutazione clinica programmata dello studio (12 settimane), che includeva 3 CR. Nei pazienti valutabili per la risposta nelle coorti in regime di associazione, una OR è stata osservata in 21 di 52 pazienti (40%). Sedici pazienti (31%) hanno manifestato una riduzione del tumore di almeno l'80% entro la prima valutazione clinica dello studio (12 settimane).

Quattro pazienti hanno mostrato una OR, secondo i criteri di risposta immuno-mediata, e due hanno avuto risposte non confermate. Questi sei pazienti non sono stati inclusi nel calcolo dei tassi di risposta obiettiva. Le risposte erano ancora in essere in 19 di 21 'responders', con una durata che variava da più di 6,1 a più di 72,1 settimane al momento dell'analisi dei dati. La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta dopo circa 13 mesi di follow-up mediano nelle coorti combinate di associazione. La stima del tasso di sopravvivenza a un anno in tutte le coorti di associazione è risultata pari all'82% (IC 95%: 69,0 - 94,4). 

Nelle coorti a regime sequenziale, sei di 30 pazienti hanno ottenuto una OR (20%), che includeva una CR. Quattro pazienti (13%) hanno manifestato una riduzione del tumore uguale o superiore all'80% entro 8 settimane. Tre pazienti hanno avuto risposte immuno-mediate e tre non hanno ricevuto conferma della risposta: questi 6 pazienti non sono stati inclusi nel calcolo dei tassi di risposta obiettiva. I risultati indicano che i pazienti che non rispondono a un precedente trattamento con ipilimumab, possono tuttavia rispondere a uno successivo con nivolumab. 

Eventi avversi erano più frequenti nei pazienti trattati con la combinazione contemporanea dei due agenti che con i singoli farmaci. Nessuna morte correlata al trattamento si è pero manifestata. Nel regime di associazione, eventi avversi correlati al trattamento si sono manifestati nel 93% dei pazienti; tra i più comuni, rash cutaneo (55%), prurito (47%), affaticamento (38%) e diarrea (34%). Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati osservati nel 53% dei pazienti, i più comuni erano un'elevazione dei livelli di lipasi (13%), aspartato aminotransferasi (13%) e alanina aminotransferasi (11%). Tre pazienti hanno sviluppato polmonite di grado 1-2 (6%) e uno polmonite di grado 3 (2%). Nel regime sequenziale, eventi avversi correlati al trattamento si sono manifestati nel 73% dei pazienti, i più comuni erano prurito (18%) ed aumento della lipasi (12%). Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati osservati nel 18% dei pazienti, i più comuni dei quali erano un'elevazione dei livelli di lipasi (6%). Un paziente ha sviluppato polmonite di grado 1-2 (3%). 

Lo studio 004 
Lo studio 004 è uno studio ‘dose-ranging’ di Fase 1 (n = 86) che ha valutato la sicurezza, l’attività antitumorale e le farmacocinetiche di nivolumab in somministrazione contemporanea o in sequenza con ipilimumab in pazienti con melanoma avanzato. 

Lo studio ha compreso due regimi di trattamento, entrambi somministrati per via endovenosa. Nel regime di associazione (n = 53), i pazienti eleggibili hanno ricevuto nivolumab e ipilimumab ogni 3 settimane per un totale di 4 dosi, seguito da solo nivolumab ogni 3 settimane per un totale di 4 dosi. Il trattamento combinato è stato successivamente continuato ogni 12 settimane fino a un massimo di 8 dosi. Sono state arruolate coorti con un numero massimo di 17 pazienti per dosaggio (0,3 mg/kg nivolumab + 3 mg/kg ipilimumab; 1 mg/kg nivolumab + 3 mg/kg ipilimumab; 3 mg/kg nivolumab + 1 mg/kg ipilimumab; 3 mg/kg nivolumab + 3 mg/kg ipilimumab). Nel regime sequenziale (n = 33), i pazienti precedentemente trattati con ipilimumab hanno ricevuto nivolumab da solo ogni due settimane.

Sono state considerate coorti di 6 pazienti per dosaggio (1,3 mg/kg). Al completamento del trattamento, i pazienti che non presentavano conferma di progressione della malattia sono stati seguiti per ≤ 2,5 anni. Pazienti con iniziale controllo della malattia e successiva progressione potevano essere ritrattati con il regime originale. Il controllo iniziale della malattia è stato definito come risposta completa, risposta parziale o stabilizzazione della malattia per ≥ 24 settimane. Tutte le coorti sono state arruolate in sequenza. 

Due distinti inibitori di ‘checkpoint’ immunitario
Nivolumab e ipilimumab sono entrambi inibitori di ‘checkpoints’ del sistema immunitario, ma sono anticorpi monoclonali che si legano a recettori diversi di vie distinte di segnalazione delle cellule T. 

Nivolumab è un anticorpo monoclonale IgG4, interamente umano, anti- PD-1 che si lega, bloccandolo, al recettore PD-1 (programmed death-1) espresso sulle cellule T attivate. Nivolumab inibisce il legame di PD-1 con i suoi ligandi, espressi dal tumore, il ligando 1 di morte programmata (PD-L1/B7-H1) e PD-L2 (B7-DC). Il blocco dell’interazione del recettore PD-1 con i suoi ligandi potrebbe permettere alle cellule-T di evocare una risposta immunitaria antitumorale.

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano, che blocca l’antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4) e CTLA-4 è un regolatore negativo dell’attivazione delle cellule T. Ipilimumab si lega a CTLA-4 e blocca l’interazione di CTLA-4 con i suoi ligandi, CD80/CD86. Il blocco di CTLA-4 porta ad un aumento di attivazione e proliferazione delle cellule T. Il meccanismo d’azione dell’effetto di ipilimumab sui pazienti con melanoma è indiretto, cioè attraverso risposte immunitarie antitumorali mediate dalle cellule T. Il 25 Marzo 2011, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato ipilimumab al dosaggio di 3 mg/kg in monoterapia nei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico. A Luglio 2011, anche l’Unione Europea ha approvato ipilimumab al dosaggio di 3mg/kg per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico precedentemente trattato. Attualmente, ipilimumab è approvato in 41 Paesi.