Una tossicità epatica imprevista ha fatto naufragare uno studio di fase I che stava valutando la combinazione di vemurafenib e ipilimumab come trattamento per il melanoma. Lo riferiscono gli autori dello studio, capitanati da Jedd Wolchok, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, e Antoni Ribas, della University of California di Los Angeles, con una lettera inviata al New England Journal of Medicine.

Quattro dei primi sei pazienti trattati con i due agenti sono andati incontro ad aumenti delle transaminasi (ALT) di grado 2 o 3, così come tre dei primi quattro pazienti in una seconda coorte formata da sei pazienti. Inoltre, insieme all’aumento delle ALT, un paziente in ogni coorte ha mostrato aumenti della bilirubina di grado 2 o 3.

Tutti i casi di epatotossicità si sono risolti con la sospensione temporanea dei farmaci testati o con la somministrazione di glucocorticoidi. Ciononostante, gli sperimentatori hanno deciso di sospendere l’arruolamento di ulteriori pazienti.

"I risultati di questo studio di fase I evidenziano il rischio della somministrazione concomitante di vemurafenib e ipilimumab" concludono Wolchok e gli altri autori, aggiungendo anche che i loro risultati “rafforzano la necessità di studi condotti con attenzione sulle nuove terapie di combinazione, anche quando entrambi gli agenti sono già approvati dalle autorità regolatorie e hanno meccanismi d'azione distinti".

Nel caso in questione, i due farmaci testati in tandem hanno diversi meccanismi d'azione: vemurafenib è un inibitore di BRAF mentre ipilimumab  è un anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4). Alcuni studi preclinici avevano suggerito una possibile attività sinergica dei due agenti somministrati in concomitanza. Inoltre, una sovrapposizione di tossicità cutanea e tossicità epatica raramente aveva limitato l'uso di entrambi i farmaci, fanno notare i ricercatori nella loro lettera al Nejm, sottolineando che pertanto c’era un ampio razionale per valutare la terapia combinata con questi due antitumorali.

Il protocollo prevedeva un mese di run-in con vemurafenib (960 mg per os due volte al giorno), seguito da quattro infusioni di ipilimumab (3 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane), somministrati in concomitanza con l'inibitore di BRAF. Quattro dei primi sei pazienti hanno sviluppato un aumento delle ALT di grado 3 da 2 a 5 settimane dopo la prima infusione di ipilimumab in concomitanza con vemurafenib. La seconda coorte è stata trattata nello stesso modo, ma con una dose minore di vemurafenib (720 mg bid). Tre dei primi quattro pazienti hanno manifestato aumenti delle ALT entro 3 settimane dall'inizio di ipilimumab. I due rimanenti pazienti di questa seconda coorte sono stati trattati con il solo vemurafenib.

Altri effetti tossici osservati durante la somministrazione concomitante dei due farmaci sono stati arterite temporale di grado 2 (in un paziente) e rash di grado 3 (in due pazienti), tutti nella prima coorte.

A Ribas, et al. Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab. N Engl J Med. 2013; 368: 1365-1366.
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